LES DEFIS DU NAPROXCINOD

LES DEFIS DU NAPROXCINOD

NAPROXCINOD :PRINCIPALES CARACTERISQUES DU MEDICAMENT PHARE DE NICOX

Le naproxcinod est le médicament phare à l’étude de NicOx, en fin de phase 3 de développement clinique pour le traitement des signes et symptômes de l’arthrose. Il s’agit d’un composé anti-inflammatoire donneur d’oxyde nitrique unique et le premier de la classe des CINODs (Inhibiteurs de Cyclooxygénase Donneurs d’Oxyde Nitrique). Nicox vise à développer le naproxcinod comme un agent anti-inflammatoire efficace, sans effet néfaste sur la pression artérielle, et présentant une bonne sécurité et une bonne tolérabilité gastro-intestinales.
Des millions d'individus de par le monde dépendent des Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) traditionnels et des inhibiteurs de COX-2 pour traiter la douleur chronique et l'inflammation associées à toute une série de pathologies, dont l'arthrose. Les inhibiteurs de COX-2, de même que les AINS traditionnels, ont été associés à un risque accru d'accidents cardiovasculaires graves, tels que crises cardiaques et attaques cérébrales, créant un besoin urgent pour de nouveaux médicaments présentant de meilleurs profils de sécurité d’emploi. Ce besoin est particulièrement critique parmi les patients avec des facteurs de risques cardiovasculaires concomitants, tels que l'hypertension, représentant 40% des patients arthrosiques.
La sécurité cardiovasculaire des AINS a été remise en question suite aux récentes découvertes cliniques

Les Anti-Inflammatoires Non-Stéroïdiens (AINS) traditionnels et les inhibiteurs de COX-2 bloquent la cyclooxygénase, une enzyme clef dans la réponse inflammatoire. Celle-ci existe sous deux formes dans le corps humain : COX-1 et COX-2. Les AINS traditionnels bloquent l’activité des deux formes et apportent un soulagement efficace de la douleur aux patients souffrant d’arthrose et d’autres affections impliquant douleur et inflammation. Cependant, ils sont également associés à une incidence faible mais significative d’effets secondaires graves, tels que des complications gastro-intestinales ou rénales. A cause du nombre de personnes prenant des AINS, fournir des médicaments plus sûrs et présentant une efficacité similaire est l’objectif des médecins, des patients et de l’industrie pharmaceutique depuis plus de 50 ans. Ceci a conduit au développement des inhibiteurs sélectifs de COX-2.

Ces dernières années, plusieurs découvertes cliniques ont jeté un doute notable sur la sécurité cardiovasculaire des inhibiteurs de COX-2 (et dans une moindre mesure des AINS traditionnels) suite à leur association à un risque accru d’accidents cardiovasculaires graves, tels que des crises cardiaques et attaques cérébrales. Ces préoccupations ont entraîné les retraits du marché du rofécoxib (Vioxx) et du valdécoxib (Bextra), deux inhibiteurs de COX-2. Un comité consultatif de la Food and Drug Administration (FDA) s'est réuni en février 2005 pour discuter de ces problèmes et la FDA a par la suite exigé que la notice de tous les composés de la classe des AINS contienne un encadré (« black box ») avec un avertissement soulignant les risques cardiovasculaires et gastro-intestinaux associés à ces médicaments. De plus, une note a été ajoutée dans la section « mise en garde » des notices. Celle-ci met l’accent sur le fait que ces médicaments peuvent entraîner l’apparition d'hypertension (pression artérielle élevée) ou l’aggravation d'une hypertension préexistante, et qu’ils doivent être utilisés avec précaution chez les patients hypertendus. En 2007, l’etoricoxib et le lumiracoxib ont tous deux reçu des lettres de refus de la part de la FDA, le celecoxib (Celebrex) restant le seul produit promu activement aux Etats-Unis

NAPROXCINOD UN DEVELOPPEMENT CLINIQUE AUX OBJECTIFS ET EFFETS ETROITEMENT ENCADRES

NicOx vise à démontrer le bon profil de sécurité et de tolérabilité gastro-intestinale du naproxcinod

En plus des préoccupations récentes concernant la sécurité cardiovasculaire des médicaments de la classe des AINS, ces produits ont souvent été associés à des effets secondaires gastro-intestinaux, allant de simples indispositions gastriques à des saignements pouvant être mortels. NicOx entend démontrer un bon profil de tolérabilité et de sécurité d’emploi gastro-intestinal pour le naproxcinod

Vue d’ensemble du programme de phase 3

Le programme de phase 3 a été conçu pour demander l’autorisation règlementaire de mise sur le marché aux Etats-Unis et en Europe pour le naproxcinod. D’après les recommandations de la FDA américaine, afin de démontrer l’efficacité de nouveaux médicaments pour le traitement des signes et symptômes de l’arthrose, il est nécessaire de montrer une efficacité supérieure par rapport au placebo, dans deux essais cliniques conçus et contrôlés de façon rigoureuse, en utilisant les trois critères d’évaluation principaux suivants : douleur sur l'échelle de WOMAC™, fonction physique sur l'échelle de WOMAC™ et évaluation générale par le patient de l'état de sa maladie. Des comparaisons de non-infériorité aux produits existants sont requises par l’Agence Européenne des Médicaments (EMEA) pour démontrer l’efficacité de nouveaux médicaments.
L’évaluation du profil de pression artérielle du naproxcinod, par comparaison avec les AINS traditionnels et les inhibiteurs de COX-2, est une autre question importante. Comme expliqué ci dessus, ceci pourrait être un facteur clef de différentiation sur le marché des anti-inflammatoires car il est de plus en plus reconnu que les traitements actuels peuvent augmenter la pression artérielle. Trois études ont été inclues dans ce programme de phase 3:
• Etude 301 : finalisée en 2006 chez 918 patients souffrant d’arthrose du genou. Les premiers résultats ont été rapportés en octobre 2006, des données supplémentaires de pression artérielle annoncées en juin 2008 et les données finales de l’extension portant sur la sécurité d’emploi communiquées en juillet 2008.
• Etude 302 : finalisée chez 1020 patients souffrant également d’arthrose du genou. Les premiers résultats portant sur l’efficacité et les mesures de pression artérielle confortent l’étude 301 et ont été annoncés le 15 septembre 2008.
• Etude 303 : actuellement en cours chez 810 patients souffrant d’arthrose de la hanche, résultats attendus d’ici la fin de l’année.Les critères d’évaluation clefs (efficacité, sécurité d'emploi et profil de pression artérielle) sont décrits en détail ci-dessous

Deux importantes études pivotales de phase 3 sur le naproxcinod ont montré des résultats positifs
Les résultats des deux premières études pivotales de phase 3 portant sur l’efficacité et la sécurité d'emploi sont présentés ci-dessous. Les résultats de la troisième étude de phase 3 sont attendus au quatrième trimestre 2008.

1/ Résultats de l’étude 301

a) Efficacité : L’étude 301 était le premier essai clinique du programme de phase 3 sur le naproxcinod. Ses premiers résultats ont été rapportés en octobre 2006. Il s’agissait d’un essai clinique de 13 semaines, en double-aveugle, contre placébo et naproxène. 918 patients souffrant d’arthrose du genou avaient été recrutés dans 120 centres aux Etats-Unis. Les patients éligibles ont été randomisés en quatre groupes de traitement : naproxcinod 375 mg bid, naproxcinod 750 mg bid, naproxène 500 mg bid ou placébo bid. Les trois critères d’évaluation principaux sur l’efficacité, identiques à ceux de l’étude 302, ont été atteints de manière hautement significative statistiquement (p<0,001).

b) Sécurité d'emploi : Le naproxcinod a montré une bonne sécurité d’emploi générale puisque 46,7% des patients traités avec naproxcinod 750 mg bid et 40,8% avec naproxcinod 375 mg bid ont présenté au moins un effet indésirable par comparaison avec 56,4% des patients traités avec naproxène 500 mg bid et 38,7% des patients sous placébo. Un faible nombre d’effets secondaires graves réparti de manière égale entre les groupes de traitement a été relevé. Les données de pression artérielle pour les deux dosages de naproxcinod ont montré une réduction prolongée par rapport aux valeurs de base et au naproxène, aux différents points de mesures dans le temps, confirmant les données cliniques publiées précédemment.
Ceci a été confirmé par une extension d’étude portant sur la sécurité d'emploi conduite pendant 52 semaines supplémentaires. Aucun problème n’a été observé et une bonne sécurité d'emploi générale a été observée. De plus, les résultats ont montré que la pression artérielle moyenne des patients était stable pendant les 52 semaines suivant la finalisation de l’étude 301, suggérant que le naproxcinod n’augmente pas la pression artérielle au cours du temps.

2/ L’étude 302 a atteint ses critères d’évaluation principaux

Dans l’étude 302, finalisée en septembre 2008, 1020 patients souffrant d’arthrose du genou depuis au moins 3 mois ont été recrutés dans 150 centres cliniques aux Etats-Unis. L’étude 302 était un essai clinique de 53 semaines, en double-aveugle, dans lequel les patients ont été randomisés dans l’un des groupes de traitement suivants :
• Naproxcinod 375 mg bid (52 semaines)
• Naproxcinod 750 mg bid (52 semaines)
• Naproxène 500 mg bid (52 semaines)
• Placebo bid au cours des 13 premières semaines. Après ces 13 semaines, les patients ayant reçu le placebo ont été randomisés pour recevoir soit du naproxcinod 375 mg bid soit du naproxcinod 750 mg bid pendant le reste de l’étude (soit 39 semaines).
Efficacité : A la 13ème semaine, les deux dosages de naproxcinod (750 mg bid et 375 mg bid) ont été comparés au placébo sur trois critères d’évaluation principaux standards, utilisés pour démontrer l’efficacité de médicaments pour traiter les signes et symptômes de l’arthrose :
• douleur sur l’échelle de WOMAC™,
• fonction physique sur l’échelle de WOMAC™,
• évaluation générale par le patient de l’état de sa maladie.

L’échelle de WOMAC™ est un index standard de l’arthrose du genou et de la hanche, qui évalue les trois dimensions de la douleur, de l’invalidité et de la raideur des articulations à l’aide d’un ensemble de 24 questions.

Les deux dosages de naproxcinod se sont révélés, de manière hautement significative statistiquement, plus efficaces que le placébo sur ces trois critères d'évaluation principaux (p<0,001).

La comparaison de l’efficacité du naproxcinod à celle du naproxène à la 26ème semaine était un critère d’évaluation secondaire de l’essai. Aux 13ème et 26ème semaines, le naproxcinod 750 mg bid a aisément atteint le critère d’évaluation secondaire de non-infériorité statistique par rapport au naproxène 500 mg bid, en termes de variation moyenne par rapport aux valeurs de base des scores de douleur et de fonction physique sur l’échelle de WOMAC™. Bien qu’elle n’ait pas été prédéfinie comme critère d’évaluation secondaire de l’étude, une analyse post hoc a montré que le naproxcinod 375 mg bid était également statistiquement non-inférieur au naproxène 500 mg bid sur ces deux paramètres à la 26ème semaine.

Sécurité d'emploi : La sécurité d’emploi du traitement par le naproxcinod n’a pas posé de problème pendant les 26 premières semaines. Tous les groupes de traitement actifs se sont révélés similaires au placébo, en termes de pourcentage de patients présentant au moins un effet indésirable à la 13ème semaine. A la 26ème semaine, le pourcentage de patients présentant au moins un effet indésirable était similaire pour tous les médicaments de l’étude. Un faible nombre d’effets indésirables graves, répartis de manière égale entre les groupes de traitements, a été relevé. Dans l’ensemble, les résultats de l’étude 302 suggèrent que le naproxcinod n’a pas d’effet néfaste sur la pression artérielle.

En septembre 2008, NicOx a annoncé les premiers résultats de l’étude 302, deuxième essai pivotal de phase 3 sur le naproxcinod. 1020 patients souffrant d’arthrose du genou ont été randomisés dans 150 centres cliniques aux Etats-Unis. Les résultats ont montré la supériorité des deux dosages de naproxcinod (375 mg bid et 750 mg bid) par rapport au placébo à la 13ème semaine. Les critères principaux d’efficacité étaient la variation moyenne par rapport aux valeurs de base des trois scores suivants : douleur sur l’échelle de WOMAC™, fonction physique sur l’échelle de WOMAC™ et évaluation générale par le patient de l’état de sa maladie. Les tests statistiques réalisés ont tous été hautement significatifs (p<0,001). De plus, le naproxcinod 750 mg bid (deux fois par jour) a aisément atteint le critère d’évaluation secondaire de non-infériorité statistique par rapport au naproxène 500 mg bid aux 13ème et 26ème semaines, en termes de variation moyenne par rapport aux valeurs de base des scores de douleur et de fonction physique sur l’échelle de WOMAC™. Les résultats de l’étude 302 étaient également en accord avec les données obtenues précédemment, qui suggéraient l’absence d’effet néfaste du naproxcinod sur la pression artérielle, ainsi que sa bonne sécurité d'emploi générale et sa bonne tolérabilité

Les premiers résultats obtenus dans les deux premières études de phase 3 sont positifs, le naproxcinod atteignant les trois critères d’évaluation principaux. Ceci constitue donc une étape importante pour atteindre l’objectif de NicOx, l’enregistrement réussi du naproxcinod pour les signes et symptômes de l’arthrose aux Etats Unis et en Europe.

A/ EFFICACITE PAR RAPPORT CRITERE PRINCIPAL AVEC LE PLACEBO ET LE NAPROXENE

En ce qui concerne l'efficacité, l'étude 302, comme l'étude 301, a démontré la supériorité des deux dosages de naproxcinod (375 mg bid et 750 mg bid) par rapport au placébo à la 13ème semaine. Les critères principaux d'efficacité étaient la variation moyenne des trois critères suivants par rapport aux valeurs de base: douleur sur l'échelle de WOMAC(TM), fonction physique sur l'échelle de WOMAC(TM) et évaluation générale par le patient de l'état de sa maladie. Les tests statistiques réalisés ont tous été hautement significatifs (p<0,001).
D'après les recommandations de la " Food and Drug Administration " américaine (FDA), afin de démontrer l'efficacité de nouveaux médicaments pour le traitement des signes et symptômes de l'arthrose, il est nécessaire de montrer une efficacité supérieure par rapport au placebo, dans deux essais cliniques conçus et contrôlés de façon rigoureuse, en utilisant les critères définis ci-dessus.

B/ EFFICACITE PAR RAPPORT AUX CRITERES SECONDAIRES

L'étude a également atteint aisément le plus important des critères d'évaluation secondaires, démontrant que le naproxcinod 750 mg bid était statistiquement non-inférieur au naproxène 500 mg bid aux 13ème et 26ème semaines, pour les scores de douleur et de fonction physique sur l'échelle de WOMAC",a expliqué la société de biotechnologie

Le naproxcinod 750 mg bid a aisément atteint le critère d'évaluation secondaire de non-infériorité statistique par rapport au naproxène 500 mg bid sur ces deux paramètres. Bien qu'elle n'ait pas été prédéfinie comme critère d'évaluation secondaire de l'étude, une analyse post hoc a montré que le naproxcinod 375 mg bid était également statistiquement non-inférieur au naproxène 500 mg bid sur ces deux paramètres à la 26ème semaine. Les comparaisons de non-infériorité aux produits existants sont requises par l'Agence Européenne des Médicaments (EMEA) pour démontrer l'efficacité de nouveaux médicaments


C/ CARACTERE POSITIF DES DONNEES CONCERNANT LE PROFIL DE PRESSION ARTERIELLE FAVORABLE PAR RAPORT AU NAPROXENE

En plus de confirmer l'efficacité du naproxcinod, le programme de phase 3 vise à démontrer que ce composé n'a pas d'effet néfaste sur la tension artérielle, contrairement au naproxène (AINS actuellement commercialisé).

Au cours de l'étude, la pression artérielle des patients a été mesurée lors de chaque visite au centre clinique en utilisant les mesures de pression artérielle en cabinet (OBPM), selon une approche standardisée et rigoureusement contrôlée. Une analyse statistique prédéfinie a comparé le naproxcinod et le naproxène en termes de variation moyenne par rapport aux valeurs de base de la pression artérielle systolique et diastolique aux 2ème, 6ème, 13ème, 15ème et 26ème semaines. Les résultats confortent l'absence d'effet néfaste sur la pression artérielle du naproxcinod et sont en accord avec ceux observés dans l'étude 301, les deux dosages de naproxcinod montrant une réduction numérique de la pression artérielle systolique et diastolique, par rapport aux valeurs de base et au naproxène 500 mg bid, qui s'est maintenue au cours de la grande majorité des visites de l'étude.

D/ SECURITE D’EMPLOI DU TRAITEMENT VERIFIEE

La sécurité d'emploi du traitement par le naproxcinod n'a pas posé de problèmes pendant les 26 premières semaines. Tous les groupes de traitement actifs se sont révélés similaires au placébo, en termes de pourcentage de patients présentant au moins un effet indésirable à la 13ème semaine. A la 26ème semaine, le pourcentage de patients présentant au moins un effet indésirable était similaire pour tous les médicaments de l'étude. Un faible nombre d'effets indésirables graves, répartis de manière égale entre les groupes de traitements, a été relevé.

3/ Derniers résultats de l’étude 303 de phase 3 encourageants car en conformité avec les exigences de la FDA

La publication des données de la 3ème et dernière étude de phase III (étude 303 sur 800 patients souffrant d'arthrose de la hanche) pour le naproxcinod qui comporte 3 bras (naproxène (500mg 2x/j, placebo2x/j et naproxcinod 750 mg 2x/j), visait à reproduire les résultats déjà publiés (études 301 et 302) toutes 2 réalisées sur des patients atteints d'arthrose du genou était très attendue '.

Cette étude 303 dont les résultats ont été annoncés le 24/11/08 est le dernier essai clinique que NicOx prévoit d'inclure dans le dossier de ' New Drug Application ' (NDA) à soumettre auprès de la ' Food and Drug Administration ' (FDA) américaine mi 2009 a montré des résultats positifs sur l’efficacité pour le naproxcinod 750 mg bid dans l'arthrose de la hanche, et de plus, elle a fourni des données de pression artérielle et de sécurité d'emploi rassurantes.

Les résultats ont en effet démontré que le naproxcinod est statistiquement plus efficace sur la douleur (critère principal) que le placebo à la fin du traitement (13ème semaine), et (critère secondaire) aussi efficace (non infériorité) sur la douleur que le naproxène.

Atteindre les critères d'évaluation principaux de cette étude représente un accomplissement significatif étant donné la difficulté de contrôler les symptômes des patients atteints d'arthrose de la hanche. Peu d'études portant sur d'autres anti-inflammatoires se sont concentrées uniquement sur des personnes atteintes d'arthrose de la hanche, en partie en raison de la plus grande difficulté de démontrer une efficacité dans cette population par rapport à celle atteinte d'arthrose du genou

4/ Perspectives

Ces études de phase 3 ne sont pas pour autant entièrement terminées. Dans son plan de développement de la phase 3, Nicox a prévu de rassembler les données de mesures de pression artérielle en cabinet (Office Blood Pressure Measurements, OBPM) recueillies dans plus d’une étude pour obtenir la puissance statistique nécessaire permettant d'évaluer correctement les effets du naproxcinod sur la pression artérielle, par rapport au naproxène. Une analyse prédéfinie sur l’ensemble des données de pression artérielle recueillies dans les trois études de phase 3 sera menée et les résultats seront prochainement annoncés.

NicOx pense que le naproxcinod pourrait alors avoir un potentiel de marché significatif si les prochains résultats d’essais cliniques sont en accord avec les données obtenues précédemment, qui suggéraient l’absence d’effet néfaste du naproxcinod sur la pression artérielle. Les AINS traditionnels et les inhibiteurs de COX-2 ont tendance à augmenter la pression artérielle, un effet secondaire particulièrement préoccupant dans la population arthrosique, en raison de la forte prévalence d’hypertension et d’autres facteurs de risque cardiovasculaires parmi cette population âgée

NAPROXCINOD UN PROFIL DE PRESSION ARTERIELLE AMELIORE

NicOx tente de différencier le naproxcinod des agents anti-inflammatoires existants sur la base de ses effets sur la tension artérielle. Les médicaments de la classe des anti-inflammatoires actuellement utilisés dans le traitement des signes et des symptômes de l’arthrose, ont tendance à augmenter la tension artérielle et à contrer les effets de réduction de la tension artérielle des médicaments antihypertenseurs. Le naproxcinod est métabolisé pour produire du naproxène et un groupement donneur d’oxyde nitrique. La libération durable d’oxyde nitrique provenant de ce composé devrait doter le naproxcinod d’un profil de sécurité amélioré en terme de tension artérielle, par comparaison avec les AINS existants, en conséquence du rôle connu de l’oxyde nitrique endothélial dans le contrôle de la tension artérielle

1/ Evaluation de la pression artérielle dans le programme de phase 3 du Naproxcinod

Le programme de phase 3 a été conçu pour démontrer l'efficacité du naproxcinod mais aussi son absence d'effet néfaste sur la pression artérielle, contrairement au naproxène, un AINS couramment utilisé. Nicox a choisi le naproxène comme comparateur dans les études pivotales de phase 3, de part son efficacité anti-inflammatoire bien établie et du fait qu’il soit perçu parmi les AINS déjà existant comme celui présentant le moins de risque en termes de sécurité d’emploi relative à la pression artérielle et au risque cardiovasculaire.

Des patients hypertendus et non hypertendus ont été recrutés dans les trois essais de phase 3, mais les patients présentant une hypertension non contrôlée ont été exclus. La pression artérielle des patients est mesurée au cours de chacun des essais cliniques de phase 3 en utilisant la technique de mesure de pression artérielle en cabinet (Office Blood Pressure Measurements, OBPM) à chaque visite au centre de traitement.

Dans son plan de développement de la phase 3, NicOx a prévu de rassembler les données de mesures de pression artérielle en cabinet (OBPM) recueillies dans plus d’une étude pour obtenir la puissance statistique nécessaire pour évaluer correctement les effets du naproxcinod sur la pression artérielle, par rapport au naproxène. Une analyse prédéfinie sur l’ensemble des données de pression artérielle recueillies dans les trois études de phase 3 sera menée suite à la finalisation du troisième essai de phase 3 (étude 303).

2/ Données de pression artérielle recueillies dans l’étude 301

L’analyse des données de pression artérielle recueillies dans l’étude 301 a démontré que les deux dosages de naproxcinod, à la fois 750 mg bid et 375 mg bid, diminuaient la pression artérielle systolique et diastolique, par rapport aux valeurs de base et à celles obtenues avec le naproxène. Jusqu'à la mesure de la 13ème semaine, cet effet s'est maintenu. A la 13ème semaine, le naproxcinod a montré des variations moyennes par rapport aux valeurs de base, par rapport au naproxène, de :
• Pression Artérielle Systolique (PAS) : -2,89 mmHg (p<0,05) pour le dosage 750 mg bid
-1,82 mmHg (p=0,12) pour le dosage 375 mg bid

• Pression Artérielle Diastolique (PAD) : -1,79 mmHg (p<0,05) pour le dosage 750 mg bid
-1,55 mmHg (p<0,05) pour le dosage 375 mg bid

Lors de la mesure effectuée à la 13ème semaine, un plus grand nombre de patients ayant reçu du naproxcinod a montré une diminution de la pression artérielle par rapport aux patients ayant reçu du placebo et du naproxène. Ces résultats ont été présentés au congrès annuel 2008 de l’EULAR (European League Against Rheumatism) à Paris.

En plus des variations de pression artérielle systolique et diastolique par rapport aux valeurs de base, les études 301 et 302 ont également évalué le nombre de patients ayant eu besoin de changer de traitement antihypertenseur ou d’en augmenter les doses, ainsi que le nombre de patients dont la classification de l'hypertension est passée de ‘adéquate’ à ‘limite’ ou ‘non-contrôlée’. L'apparition d’une nouvelle hypertension ou l'aggravation d'hypertension préexistante ont également été évaluées.

3/ Données de pression artérielle recueillies dans l’étude 302

Dans l’ensemble, les résultats de l’étude 302 étaient en accord avec les données obtenues précédemment, qui suggéraient l’absence d’effet néfaste du naproxcinod sur la pression artérielle le naproxcinod 750 mg bid montrant une réduction numérique de la pression artérielle systolique et diastolique aux 13ème et 26ème semaines, par rapport aux valeurs de base et au naproxène 500 mg bid.

Une analyse post hoc de l’ensemble des données de pression artérielle recueillies dans les études 301 et 302 à la 13ème semaine a montré une réduction statistiquement significative pour le naproxcinod 750 mg bid par comparaison avec le naproxène 500 mg bid, en termes de variation moyenne par rapport aux valeurs de base de 2,3 mmHg (p=0,004) pour la pression artérielle systolique et de 1,1 mmHg (p=0,034) pour la pression artérielle diastolique.

4/ Données de pression artérielle recueillies par l’étude 303

Lors de la publication le 24/11/08 des résultats portant sur l’étude 303 (patients souffrant d'arthrose de la hanche)ont démontré que les données de pression artérielle pour le naproxcinod 750 mg bid étaient cohérentes avec celles obtenues dans les études 301 et 302. La pression artérielle a été mesurée en utilisant une technique standardisée et contrôlée de Mesure de la Pression Artérielle en Cabinet (Office Blood Pressure Measurement, OBPM) au début du traitement et aux 2ème, 6ème et 13ème semaines (voir NOTE). À tous les points de mesure dans le temps, les patients traités avec le naproxcinod 750 mg bid ont montré un profil de pression artérielle très similaire à ceux sous placébo. De plus, le naproxcinod 750 mg bid a montré une claire réduction de la pression artérielle systolique et diastolique (PAS et PAD) par rapport au naproxène 500 mg bid à tous les points de mesure dans le temps. Aucune analyse statistique autonome des données de pression artérielle recueillies dans l'étude 303 n'avait été prédéfinie.Le Dr. Pascal Pfister, « Chief Scientific Officer » et « Head of Research and Development » de NicOx a déclaré "les données de pression artérielle sont cohérentes avec les études précédentes et nous attendons avec enthousiasme les résultats importants de l'analyse statistique prédéfinie dans les prochaines semaines, une fois rassemblées les données de pression artérielle recueillies dans les études 301, 302 et 303. Nous sommes confiants que ces résultats démontreront clairement l'absence d'effet néfaste du naproxcinod sur la pression artérielle, contrairement au naproxène.",

Dans le cadre de la phase III du Naproxcinod est aujourd’hui encore en attente d’une partie des résultats des données complémentaires des 2 études supplémentaires de phase 1 actuellement en cours chez 417 patients présentant une hypertension contrôlée. Ces essais cliniques sont conçus pour évaluer le profil de pression artérielle du naproxcinod, par comparaison à l’ibuprofène et au naproxène, en utilisant la technique de Mesure Ambulatoire de la Pression Artérielle (MAPA). Ces essais cliniques MAPA de phase 1, appelés études 111 et 112, ont pour objectif de fournir des données additionnelles importantes sur le profil de pression artérielle sur 24 heures du naproxcinod chez des patients arthrosiques traités chroniquement et présentant une hypertension contrôlée, par comparaison aux AINS couramment utilisés.

5/ Caractéristiques des études MAPA 111 et 112 :

NicOx vient d'annoncer les premiers résultats positifs de l’étude 111 un essai clinique de 12 semaines de MAPA mené sur 118 patients qui comparait les profils de pression artérielle sur 24 heures de doses croissantes de naproxcinod et de naproxène chez des patients arthrosiques présentant une hypertension artérielle contrôlée.Le naproxcinod a montré une réduction statistiquement significative de la pression artérielle systolique (PAS) 3,8 millimètres de mercure par rapport au naproxène », indique la société. NicOx ajoute que « contrairement au naproxène, le naproxcinod a réduit les moyennes des 24 heures de la PAS et de la pression artérielle diastolique (PAD) par rapport aux valeurs de base à chaque comparaison de doses ».Raymond Townsend, Professeur de Médecine à l'Université de Pennsylvanie, qui a conseillé NicOx pour la conception et l'analyse de l'étude a déclaré que ces résultats impressionnants suggèrent que le naproxcinod pourrait représenter une alternative de traitement précieuse pour les patients arthrosiques, » ; Il a même tenu à rappeler que « les effets secondaires hypertensifs des inhibiteurs de COX2 et des AINS traditionnels représentent un grave problème médical et il y a un réel besoin pour un nouveau médicament sans effet néfaste sur la pression artérielle ». Il souligne aussi que « ces données MAPA ont été obtenues dans une population ad hoc de patients arthrosiques traités de manière chronique et présentant de nombreux facteurs de risque cardiovasculaires, et elles montrent un effet bénéfique constant du naproxcinod sur la pression artérielle pour l'ensemble des doses, contrairement au naproxène ». Enfin, précise-t-il, « l'emploi de la technique MAPA leur donne un poids considérable, car elle est largement reconnue comme étant la méthode de référence pour évaluer le profil de pression artérielle de nouveaux médicaments. »

L’étude 112 , dont les résultats sont à venir est un essai exploratoire de 16 semaines, de phase 1, menée en parallèle et double-aveugle dans lequel près de 300 patients seront recrutés dans environ 60 centres cliniques aux Etats-Unis. Comme dans l’étude 111, les patients auront 40 ans ou plus et présenteront une arthrose touchant au moins un genou ou une hanche ainsi qu’un diagnostic d’hypertension essentielle contrôlée. Après une période de sélection d’une semaine, les patients seront randomisés dans l’un des cinq groupes parallèles pour recevoir pendant 13 semaines : naproxcinod 375 mg bid (deux fois par jour), naproxcinod 750 mg bid, naproxène 250 mg bid, naproxène 500 mg bid ou ibuprofène 600 mg tid (trois fois par jour). A la fin de la période de traitement, tous les patients recevront du placebo pendant deux semaines. Des mesures de pression artérielle sur 24 h seront menées au niveau de référence et à la fin de la période de traitement de 13 semaines. Le principal objectif de l’étude vise à déterminer la variation moyenne par rapport aux valeurs de base de la pression artérielle systolique moyenne sur 24 heures, de même qu’à évaluer la sécurité d’emploi générale et la tolérabilité du naproxcinod. Par conséquent avec l’étude 112, Nicox obtiendra également des comparaisons à long terme sur la pression artérielle mesurée sur 24 heures entre notre premier composé CINOD et l’ibuprofène qui est l’AINS le plus largement utilisé.

Les données complémentaires issues des études 111 et 112 s’ajoutent aux résultats prometteurs obtenus dans une étude MAPA pilote sur le naproxcinod de 2 semaines, menée chez des volontaires sains hypertendus, par comparaison avec le naproxène (étude 104). Ces résultats ont été présentés dans le cadre du congrès de l’«American Heart Association » (AHA) en novembre 2007. L’étude a montré une différentiation encourageante au niveau des courbes de pression artérielle sur 24 heures du naproxcinod, par rapport au naproxène. Le nombre d’effets indésirables au cours des deux périodes de traitement était faible. NicOx pense que le naproxcinod pourrait avoir un potentiel de marché significatif si les prochains résultats d’essais cliniques sont en accord avec les données obtenues précédemment, qui suggéraient l’absence d’effet néfaste du naproxcinod sur la pression artérielle. Les AINS traditionnels et les inhibiteurs de COX-2 ont tendance à augmenter la pression artérielle, un effet secondaire particulièrement préoccupant dans la population arthrosique, en raison de la forte prévalence d’hypertension et d’autres facteurs de risque cardiovasculaires parmi cette population âgée.

Les nouvelles données des études MAPA 111 et 112 viendront également s’ajouter aux mesures de pression artérielle en cabinet (Office Blood Pressure Measurements ou OBPM) qui sont actuellement recueillies dans chacune des études pivotales de phase 3 sur l’arthrose (incluant l’étude 301 finalisée ainsi que les études 302 et 303 en cours).

L’ensemble de ces informations amène à penser que pas à pas et en dépit de contingences extérieures actuellement souvent défavorables Nicox progresse comme le dit justement Michèle Garufi, PDG « ces excellents résultats constituent un apport important aux données cohérentes que Nicox accumule sur le profil de pression artérielle potentiellement non néfaste du naproxcinod et sur sa claire différenciation par rapport au naproxène ». De quoi donc rester patient et confiant sur le potentiel commercial de blockbuster de son produit phare qui devrait se confirmer voire se renforcer par les résultats cliniques supplémentaires attendus dans les prochains mois.

NAPROXCINOD UN PROGRAMME GLOBAL CLINIQUE EN COURS SATISFAISANT PARFAITEMENT ADEQUAT AVEC LES EXIGENCES REGLEMENTAIRES DE LA FDA

Interactions avec les autorités règlementaires & Préparatifs en vue du lancement commercial

Sur la base d'interactions avec la Food and Drug Administration (FDA), Nicox estime que son programme global de développement clinique, décrit ci dessus, est adéquat pour satisfaire aux exigences réglementaires actuelles aux Etats-Unis dans le but de démontrer l'efficacité et la sécurité d’emploi du naproxcinod pour le traitement des signes et symptômes de l'arthrose. Dans le contexte des préoccupations persistantes concernant la sécurité cardiovasculaire de la classe des AINS, la FDA a examiné les données non-cliniques, pharmacocinétiques et cliniques sur le naproxcinod soumises par Nicox. L'autorité américaine a donné sa réponse en novembre 2006 et a indiqué à Nicox qu'une étude clinique de grande ampleur portant sur les effets cardiovasculaires ne serait pas requise pour la soumission d'une New Drug Application (NDA) concernant le naproxcinod. Ainsi, sur la base des informations disponibles à ce jour, le programme de développement clinique élaboré par NicOx devrait fournir une base de données de sécurité adéquate en vue de la soumission d'une NDA. La réponse de la FDA sur les données de sécurité requises pour le naproxcinod concorde avec l’avis scientifique du Comité des Médicaments à Usage Humain (CHMP) de l’Agence Européenne des Médicaments (EMEA) reçu en octobre 2006. L’autorité européenne a formulé son accord sur la proposition de Nicox de base de données de sécurité à recueillir avant autorisation de mise sur le marché du naproxcinod. Une étude de la sécurité d'emploi cardiovasculaire à long terme n’est pas nécessaire. Le CHMP a également commenté le programme clinique de phase 3 de Nicox pour le naproxcinod, en ce qui concerne la démonstration de l’efficacité du produit et l’évaluation de son effet sur la pression artérielle, par comparaison avec les agents anti-inflammatoires existants.

En mars 2008, Nicox a signé un accord avec la société de chimie fine Archimica pour la production commerciale et l’approvisionnement du principe actif du naproxcinod (active pharmaceutical ingrédient, API). Cet accord vise à assurer l’approvisionnement commercial du naproxcinod en quantité nécessaire afin de garantir le succès de son lancement commercial. Selon cet accord, Nicox prévoit les premières livraisons des lots commerciaux en quantités importantes à partir du quatrième trimestre 2009. En septembre 2008, Nicox a annoncé la signature d’un accord exclusif avec Capsugel, le leader de la fabrication de gélules, pour la production commerciale et l’approvisionnement mondial de gélules de naproxcinod. Cet accord vise à assurer l’approvisionnement de gélules de naproxcinod en quantité nécessaire pour supporter le succès de son lancement commercial.

Après avoir choisi Capsugel ( n°1 de la fabrication de gélules et filiale de Pfizer), responsable de la production du produit fini (gélules de naproxcinod) Nicox a annoncé aujourd’hui le futur producteur des lots commerciaux de principe actif. L’acteur choisi, DSM (Koninklijke DSM ou Royal DSM), est le n°1 des CMO avec 40% environ de part de marché de la sous-traitance de production d’ingrédients actifs pharmaceutiques. Cet accord témoigne de la préparation, étape par étape, du futur lancement commercial du naproxcinod dès lors qu’il sera autorisé aux USA (courant S1-2010).

Le choix d’associer un producteur spécialisé dans la production à grande échelle de principe actif (DSM) à celui du n°1 de la production de gélules (Capsugel) est clairement un signal de la confiance de Nicox dans le fort du potentiel commercial de naproxcinod ((> 1 MM$) dés lors que le produit sera autorisé et nécessitent l’intervention des leaders de chacun des segments, spécialisés dans la production à grande échelle. Tout ceci fait partie de la stratégie de Nicox qui vise à maximiser le potentiel commercial et la valeur économique du naproxcinod, Nicox détenant les droits de développement et de marketing au niveau mondial de ce composé. Dans le cadre de sa progression future, Nicox cherchera des partenariats pour la co-commercialisation du naproxcinod, tout en conservant certains droits de commercialisation aux Etats-Unis et dans certains marchés européens, dans le but d’exploiter pleinement la valeur stratégique et commerciale du composé et de permettre la transition planifiée de Nicox en une société pharmaceutique pleinement intégrée.

Actuellement, NicOx prévoit de déposer un dossier de NDA pour le naproxcinod aux Etats-Unis mi-2009.

NAPROXCINOD LES ENJEUX A VENIR

1/ Le profil cardiovasculaire unique de naproxcinod est quasiment validé . Constat que les graphiques d'évolution de la pression artérielle obtenus dans le cadre de l'étude 303 sont totalement superposables à ceux obtenus dans les études 301 et 302 Seuls restent encore à publier dans les semaines qui viennent les résultats de l'étude 112, qui vise à obtenir des comparaisons à long terme sur la pression artérielle mesurée sur 24 heures entre le naproxcinod et l'ibuprofène qui est l'AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens) le plus largement utilisé. La démonstration d'efficacité dans trois études contrôlées de naproxcinod confirment,son caractère enregistrable caractère donc désormais élevée »de la probabilité de « réussite » de l'étude pooling (des données obtenues dans le cadre des études 301, 302, 303).

2/ Par conséquent si l'investissement sur les valeurs de biotechnologies a souvent été comparé à un pari risqué, il semble bien que ce ne soit plus vraiment le cas pour Nicox. Au fur et à mesure des publications positives et significatives sur les résultats cliniques du produit phare du groupe, le potentiel de réussite du Naproxcinod se renforce, les défis se réduisent, l’aversion au risque s’estompe et le retour à la confiance des investisseurs sur Nicox s’accroît en dépit d’un contexte conjoncturel toujours difficile et complexe peu favorable aux secteurs sensibles comme celui des biosciences car souvent soumis aux évolutions erratiques dues à une forte spéculation et volatilité Seul le profil de pression artérielle du produit phare de Nicox reste à préciser ce qui équivaut selon l’analyste Aurel Level à une probabilité de succès pour le Naproxcinod de 70% . Des nouvelles rassurantes, quand on sait que près de 80 % de la valorisation de Nicox repose sur le développement de ce produit.

3/ Valorisation de Nicox apparaît comme de plus en plus sous estimée .

Premier médicament mis en vente par Nicox, le Naproxcinod pourrait faire partie des blockbusters, ces médicaments de masse à très fort chiffre d'affaires. Sur le marché de l'arthrose estimé à 7 milliards de dollars, le Naproxcinod devrait prendre la suite du Vioxx, le médicament de Merck retiré du marché en 2004 à cause de ses effets cardiovasculaires. Nicox espère un chiffre d'affaires annuel d'au moins un milliard de dollars (775 millions d'euros) par an. Comme l’a affirmé Castaldi dans un récent entretien à Capital (26/11/2008) Nicox est donc aujourd’hui sous valorisée . « Depuis le lancement des études nous n'avons eu que des résultats positifs sur le naproxcinod. Le titre était sous-évalué à 5 euros, il l'est toujours à 11,50 euros. Des risques réglementaires (discussions avec la FDA) et commerciaux persistent mais le développement clinique du naproxcinod est un large succès, qui a même dépassé nos espérances, notamment concernant la phase 3. Nous nous attendons désormais à de bonnes nouvelles pour l'étude 304. Les résultats obtenus récemment augmentent sérieusement la probabilité que la Food and Drug Administration réponde favorablement à notre demande d'autorisation de mise sur le marché, qui devrait intervenir en 2010. Dans cette industrie, l'important est de démontrer la performance du produit pour obtenir un prix de vente satisfaisant. Avec son traitement contre l'arthrose, Pfizer détient par exemple 10% des prescriptions, ce qui représente 66% du chiffre d'affaires. Ce genre de produits est très rentable »

Avec les dernières annonces cliniques positives des études de phase 3 , le succès du Naproxcinod se précise et le cycle de développement de la molécule touche donc de plus en plus à sa fin. « Ces résultats permettent de répondre aux exigences réglementaires, et nous ne voyons donc aujourd'hui aucun obstacle majeur à la commercialisation du Naproxcinod », affirme Michèle Garufi,le P-DG de Nicox. La prochaine étape importante sera donc la signature d'un partenariat pour le lancement du produit.

4/ Importance de l’accord commercial de partenariat

Le risque d'échec clinique est désormais minime, mais le succès commercial du Naproxcinod dépendra des capacités commerciales du futur partenaire d’où l’importance de son choix et surtout du contenu de l’accord qui sera passé avec lui.

A ce jour pas de nom cité en particulier, mais la direction se montre très confiante. « Plusieurs négociations sont en cours et nous étudions toutes les propositions pour faire le meilleur choix. Ce choix est fondamental car il apportera une grande valeur ajoutée au projet et conditionnera le succès du produit», a indiqué récemment Michel Garufi. L'annonce de ce partenariat devrait intervenir avant le dépôt du dossier auprès de la FDA l'été prochain. Pour une majorité d'analystes, la dernière publication des résultats positifs de la troisième étude de phase III menée sur le naproxcinod, le candidat médicament phare de Nicox, a renforcé la probabilité de succès du produit. Ce qui signifie qu'elle a aussi accru la probabilité de signature prochaine d'un accord important de partenariat pour la commercialisation du naproxcinod aux Etats-Unis. Ce type d'accord est en principe constitué d'un paiement à la signature (« upfront »), de paiements d'étape (« milestones ») et de versements d'un pourcentage sur les ventes de produits futurs (« royalties »). Pour le naproxcinod, la direction de Nicox a déjà fait savoir que l'accord comporterait nécessairement des paiements échelonnés, des royalties, mais aussi des droits de commercialisation. La société souhaite en effet pouvoir vendre ses produits auprès de spécialistes, comme des rhumatologues par exemple.

Point positif, les groupes pharmaceutiques, épargnés par la crise, sont aussi riches en trésorerie qu'avides de produits innovants. ils ne regarderont certainement pas trop la dépense si le produit les intéresse. A l'inverse possible bémol , les organismes d'assurance américains pourraient, dans le contexte actuel de crise conjoncturelle , limiter le remboursement du Naproxcinod, qui ne représente pas une révolution mais une amélioration par rapport à des médicaments déjà existants et bon marché. De 500 millions d'euros à un milliard et demi, les estimations de chiffre d'affaires annuel


CONCLUSION

Par conséquent pour le Naproxcinod au-delà des derniers enjeux cliniques restant dont les risques sont de plus en plus minimes ce sont désormais bien d’autres défis que Nicox devra résoudre afin d’assurer le succès de son médicament vedette à potentiel de blockbuster comme notamment celui du choix important du partenariat pour financer la commercialisation mais aussi d’accords ou de moyens plus spécifiques pour la production, la distribution, le marketing afin d’assurer la meilleure reconnaissance du produit dans le milieu de la santé particulièrement auprès des médecins et des pharmaciens ou l’éventuelle émergence donc de la concurrence de nouveaux génériques….. C’est donc de cette faculté à s’adapter et à trouver des réponses adéquates face aux nouveaux paris que Nicox pourra devenir une biopharmacie intégrée soit la future AMGEN Européenne selon le rêve de Michèle Garufi et les dernières efforts afin d’associer DSM à Capsugel semblent aller dans le bon sens d’une bonne prise en considération étapes par étapes des exigences et des priorités futures liées aux derniers développements cliniques et à l’éventuelle commercialisation du Naproxcinod .


REFERENCES SOURCES DE PRESSE FINANCIERES DIVERS

ok, je reviens vers toi dans une semaine quand j'aurais terminé de lire ton post

UNE PETTTE COQUILLE M'A ECHAPPE DANS VUE D'ENSEMBLE DU PROGRAMME DE PHASE 3 P1
LIRE

• Etude 303 : finalisées chez 810 patients souffrant d’arthrose de la hanche, résultats annoncées le 24/11/08 Les critères d’évaluation clefs (efficacité, sécurité d'emploi et profil de pression artérielle) sont décrits en détail ci-dessous

ET NON • Etude 303 : actuellement en cours chez 810 patients souffrant d’arthrose de la hanche, résultats attendus d’ici la fin de l’année.Les critères d’évaluation clefs (efficacité, sécurité d'emploi et profil de pression artérielle) sont décrits en détail ci-dessous

SCUSI

Quel travail de compilation !

Bravo et merci bien

Excellent résumé, le nouveau venu qui lit ça a tout compris en un post (le veinard!)
Bravo et merci.

MERCI c'est bon de lire ça

Bravo et merci, pwelcome, pour cette synthese.
Daniel.

Tres beau résumé.
Tres complet.

Merci

...

Merci pwelcome pour ce travail de fourmi ...fastidieux mais utile !

Cependant il parait que jamais ou très rarement il n'y a eu pareil échantillon démographique à l'étude pour un médicament sur un groupe si important;

Pour reprendre les termes de Sanjiv Sharma :

"Nous avons choisi la plus difficile car nous avons voulu répliquer la réalité. La moitié d'entre eux sont hypertendus, les autres non. 25% d'entre eux sont diabétiques et 20% prennent de l'aspirine...C'est la beauté du test !"

Et je suis un peu déçue que personne ne puisse nous développer cela ici, puisqu'on nous prive de ces résultats.

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Merci pour ce résumé "concis "

Oui, merci Sire?