AINS et risque cardiovasculaire s'explique

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May 2, 2012


AINS et risque cardiovasculaire s'explique, selon des études de l'École de médecine de Perelman
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o Nouvelles de sortie

PHILADELPHIE - Après près de 13 années d'études et de débats intenses, une paire de nouveaux documents de l'École de médecine de Perelman, à l'Université de Pennsylvanie ont confirmé exactement comment une classe une fois-populaire de médicaments anti-inflammatoires conduit à un risque cardio-vasculaire pour les personnes prenant elle.

Il a été près de huit ans depuis le Vioxx ® a été retiré par Merck du marché, provoquant une vive controverse sur les inhibiteurs de rôle de l'enzyme COX-2 jouent en causant des crises cardiaques et accidents vasculaires cérébraux. Depuis lors, d'autres médicaments de la classe de Pfizer, Novartis et Merck ont ​​été retirées (Bextra ®); n'ont pas réussi à être approuvé (Arcoxia ®, Prexige ®), ou ont été conservés sur le marché aux États-Unis avec un noir " case "avertissement sur l'étiquette (Celebrex ®).

COX-2 est l'un des deux enzymes similaires qui amasseront de courte durée graisses appelées prostaglandines. L'autre, la COX-1, fonctionne dans les plaquettes - cellules dans le sang qui collent dans les premières étapes de la coagulation. COX-2 est actif dans les cellules qui tapissent les vaisseaux sanguins. Ces enzymes ont divers, des effets puissants, et souvent contrastées dans le corps. Par exemple, aspirine à faible dose protège contre les attaques cardiaques et accidents vasculaires cérébraux en bloquant la COX-1 de se former une prostaglandine appelée thromboxane A2 dans les plaquettes. D'autre part, la COX-2 est la source la plus importante des prostaglandines, en particulier un prostocyclin disant, ce qui provoque la douleur et l'inflammation.

Inhibiteurs de la COX-2 sont une sous-classe des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), parmi les médicaments les plus couramment consommés sur la planète. AINS plus anciens comprennent les médicaments comme Naprosyn, qui inhibe la plupart du temps COX-1; Advil ®, qui inhibe la COX-1 et COX-2, et Voltaren ® et Mobic ®, qui pour la plupart inhibition de la COX-2. Les nouveaux médicaments ont été mis au point parce que le ciblage de la COX-2 réduit de graves effets secondaires gastro-intestinaux comme des ulcères hémorragiques. Toutefois, agressive publicité directe au consommateur signifie que les médicaments comme le Vioxx et le Celebrex ont été prises la plupart du temps par les patients qui n'avaient jamais eu les problèmes gastro-intestinaux avec les anciennes, les AINS moins chers.

Juste avant le Celebrex et le Vioxx a été approuvé et lancé, un groupe dirigé par Garret FitzGerald, MD, président du département de pharmacologie et directeur de l'Institut pour la médecine translationnelle et de thérapeutique à Penn, a fait observer que les deux médicaments supprimé la prostacycline chez les humains, comme en témoigne par son principal métabolite dans l'urine, PGI-M. Basé sur les propriétés potentiellement cardioprotecteurs de la prostacycline, qui détend les vaisseaux sanguins et les plaquettes décolle dans les expériences de tubes à essais, l'équipe a prédit que la fermeture de cette protection avec des inhibiteurs serait causer des crises cardiaques et accidents vasculaires cérébraux.

Plus de 10 ans plus tard, il est maintenant clair que les inhibiteurs de la COX faire dans le corps. Huit contrôlée par placebo, les essais randomisés, réalisés à trouver de nouvelles utilisations de ces médicaments, ont montré qu'ils présentaient un danger cardio-vasculaire, d'une ampleur similaire à celle qui résulte d'être un fumeur ou un diabétique, note FitzGerald. "Malgré cela, la controverse s'est poursuivie sur la façon dont tout cela est arrivé, jusqu'à maintenant."

Arguments contre le mécanisme proposé était triple. Tout d'abord, il a été proposé que la COX-2 n'existait pas dans des circonstances normales dans la doublure des vaisseaux sanguins et IGP-M est venu d'une autre source. Les reins ont été considérés comme la source par certains chercheurs. Deuxièmement, même si des vaisseaux sanguins de la prostacycline a été bloquée, d'autres mécanismes de protection, en particulier la formation d'oxyde nitrique (NO) prendra le relais. Et troisièmement, bien que les AINS élever la pression artérielle, il a été proposé que cette observation n'était pas liée à la COX-2 et le traitement de l'hypertension artérielle serait traiter le problème.

Groupe de FitzGerald a maintenant «bouclé la boucle" avec ses précédentes études cliniques et répondu à ces questions dans un document vient d'être publié dans Science Translational Medicine. Dans ce document, ils confirment que la COX-2 est exprimée dans les cellules qui tapissent les vaisseaux sanguins et que l'élimination sélective qu'elle prédispose à l'hypertension artérielle chez la souris la coagulation du sang et du secondaire. Ces souris, tout comme les humains qui prennent des inhibiteurs de la COX-2, voir aussi une baisse de la PGI-M. Qui plus est, le groupe Penn a découvert que la COX-2 dans les cellules de revêtement contrôle l'expression de la eNOS, l'enzyme qui fabrique NO dans le corps. "Donc, plutôt que de remplacer la prostacycline manque, comme d'autres ont proposé, le NO est perdu et amplifie les effets de l'inhibition de la COX-2 sur le système cardio-vasculaire», explique FitzGerald.

En effet, la perte NO peut ne pas être la seule étape qui amplifie les effets de la perte de la prostacycline. Dans un second article, publié en Avril 2012, dans les Actes de l'Académie nationale des sciences, un groupe de FitzGerald montre que l'acide arachidonique, la graisse ventilées par COX-2 pour faire de la prostacycline, peut être shunté par une autre voie pour faire une nouvelle série des graisses dangereuses appelées leucotriènes lorsque la COX-2 est perturbé.

Des études cliniques ont montré que les personnes les plus à risque de la COX-2 inhibiteurs sont les patients qui ont déjà une maladie cardiaque. Toutefois, le groupe Penn suggère maintenant des implications plus larges. Ici, le groupe décide un aspect de la controverse, montrant que la COX-2 provoque des perturbations durcissement des artères chez les souris. Ce résultat est provocateur parce que les essais randomisés de Vioxx et le Celebrex chez les patients à faible risque de maladie cardiaque détecté une augmentation des crises cardiaques après que les patients avaient pris des médicaments pour plus d'un an. Ces études en cours laissent entrevoir la perspective Penn inquiétant que la santé du cœur des patients qui prennent des AINS pendant des périodes prolongées peut être en augmentant progressivement leur risque de crises cardiaques et accidents vasculaires cérébraux par le durcissement progressif de leurs artères.

"Toutefois, ce n'est pas que des mauvaises nouvelles», dit FitzGerald. Ce risque de durcissement des artères a été diminuée chez les souris en réduisant la formation des leucotriènes, par l'intermédiaire d'une protéine bloquant critique appelée la protéine activant la 5-lipoxygénase, ou FLAP. Les inhibiteurs de la FLAP sont déjà en essais chez l'homme pour voir si elles travaillent dans l'asthme. Peut-être, conclut FitzGerald, ils peuvent désormais trouver une utilisation supplémentaire - protéger le coeur des AINS.