A vous lire...

Place aux faits. Je recherche des faits et pas des impressions (cela permettra de garder cette file aussi courte que possible)



1. Y a-t-il ici quelqu’un qui a des compétences dans la mise sur le marché de molécules et autres composés et qui pourrait me dire si d’un point de vue professionnel et statistique les études menées par Nicox et surtout la taille des échantillons est suffisante ou non ?



2. Les points soulevés par le comité d’experts peuvent-ils trouver réponse lors d’une phase 4 ?



3. Pourquoi les fameux spécialistes Black & White et autres n’ont pas mentionné de tels risques lors de leurs différentes communications (trop faible échantillon, besoin d’étude complémentaires. Si cela semble évident pour la large majorité du comité, qu'en pensent ces deux experts si souvent cités __ ils doivent être joignables par email non? )?



4. Qui a répondu aux questions des experts ? Dans quelles conditions ? (langue ? traducteur ?)



5. le 10/11/2006 « NicOx S.A. (Eurolist : NICOX) annonce aujourd’hui que la FDA (United States Food and Drug Administration) est revenue vers NicOx au sujet des exigences relatives aux données de sécurité à long-terme nécessaires à la soumission d’une New Drug Application (« NDA ») pour le naproxcinod (HCT 3012). La lettre de la FDA indique que sur la base des informations disponibles actuellement, une étude clinique de grande ampleur portant sur les effets cardiovasculaires ne serait pas requise pour la soumission d’une NDA pour le naproxcinod »



Quelles informations sont apparues depuis lors qui nécessitent d’après les experts du comité une étude de grande ampleur ?



Par avance merci pour vos réponses.

J'ai pas la réponse à ces questions mais je viens de lire le document FDA et j'en ai retenu ça concernant les MAPA, qui à mon avis nous ont totalement desservies alors qu'elles étaient facultatives :
page 44 :

Citation :

Reviewer’s Comments: Current labeling for PDE5 inhibitors such as sildenafil precludes use with nitrates due to excessive hypotension. The mean decrease in systolic BP/diastolic BP in healthy volunteers was 8.3/5.3 mm of Hg 1-2 hours after dosing with sildenafil. Larger effects recorded in patients who received concomitant nitrates. We believe a warning statement regarding concomitant therapy with PDE5 inhibitors should be included in the naproxcinod PI especially 1-4 hours after dosing.

page 50 :

Citation :

Potential safety issues due to hypotensive effect at peak in vulnerable subjects would have to be considered. Caution should be advised regarding concomitant use with PDE-5 inhibitors like sildenafil, nitroglycerin and antihypertensive treatments especially at first dose.

Alors qu'à la base l'intérêt du naproxcinod était d'être prescrit à une population sensible à l'hypertension (même s'il n'est pas un antihypertenseur), il s'avère qu'il faudrait en fait un warning à destination de ceux qui prennent un traitement...

doc dispo ici : http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs%20/ArthritisDrugsAdvisoryCommittee/UCM211466.pdf

Cela parrait néanmoins d'alerter les patients qui prennent des Ipde5.
Qu'est ce qu'un Ipde5? du viagra, du cialis qui fonctionnent en dilatant les artères. D'où un risque effectivement c'est ce type de sujet.

Mais là où est le risque, si j'ai bien compris la demande de l'AC, c'est plus dans la réalisation d'une étude sur la tolérance vasculaire. Or pourquoi effectivement regarder la tolérance vasculaire qd vous avez montré que vous n'augmentiez pas la tension (point de vue de la FDA)

Bcp de produits sont lancés, à condition de réaliser des études complémentaires au lancement de la molécule sur le marché. Celles-ci sont appelées phase IV. Je pense qu'on ira vers cette voie là, car la FDA ne devrait pas pouvoir refuser de mettre un produit sur le marché avec un tel ratio benefice risque (+++), et dont elle considerait que les études cliniques étaient completes.

Ray

Non, dans son prerapport la FDA a émis de sérieux doutes sur l'efficacite du traitement, et également sur la baisse de la TA...
Il n'y a pas que le pb de l'outcome study.

Par contre, pour avoir eu des contacts avec la FDA ou des Pr de medecine US, il y a bcp d'incompétents...

Mon sentiment est très + sur le produit mais les doutes de la FDA + le vote négatif de l'AC laisse tres tres peu chance au produit.


Je suis du secteur: tt vendu a l'AG 2009 pour l'absence de partenaire. Acheté il y qq mois avec glaucome et vendu a la veille de l'AC avec news FDA ( au total MV: 10K)

Oui enfin y'a pas que les gens qui prennent du viagra qui seraient concernés par l'avertissement, il est aussi cité la nitroglycérine et les traitements antihypertenseurs.

Et comme le dit ldrai il n'y a pas que l'outcome study en jeu.

communiqué du 13 mai
Le Président du Comité, le Dr. Kathleen O’Neil, Associate Professor of Pediatrics, University of Oklahoma College of
Medicine, Division of Rheumatology, résumant les conclusions de la réunion du Comité Consultatif, a indiqué qu’existait
un enthousiasme sur le potentiel du naproxcinod mais que des données additionnelles provenant d’études
supplémentaires portant sur la sécurité d’emploi seraient nécessaires.
Le Comité Consultatif sur l’arthrose et le Comité Consultatif sur la sécurité des médicaments et la gestion des risques de
la FDA ont fondé leurs recommandations sur la revue des données provenant du programme de développement clinique
du naproxcinod, lequel incluait 35 études cliniques impliquant plus de 6500 sujets. Le dossier de New Drug Application
(NDA) comprend les données de trois vastes études pivotales de phase 3, qui ont toutes atteint leurs critères
d'évaluation principaux en matière d’efficacité.

Il semble que l'efficacité du napro ne pose pas de problème.

Les patients sous Sildenafil peuvent-ils être sous Trinitrine? On devrait pouvoir assimiler cette situation à celle du Naproxcinod.
Les patients ous Trinitrine devraient pouvoir être isolée pour avoir une réponse.
En ce qui concerne les antiHTA. Je ne comprend pas la question sauf de comprendre qu'il s'agit d'un remplacement du Naproxène qui augmente la pression artérille par du Naproxcinod qui ne l"augmente pas. D'ici la décision de la FDA nous pourrions avoir d'autre donnée d'un NO-antiHTA en provenance de Merck

Je t'invite à lire plutôt le document cité plus haut (notamment la page 19) qui est plus précis que le communiqué :

Citation :

The Division has identified several deficiencies in the Applicant’s approach to the non-inferiority analysis:
1.
There was no scientific justification provided for the choice of the non-inferiority margin
The selection of an acceptable non-inferiority margin is critical in assuring that there is little clinically meaningful difference between naproxcinod and naproxen treatments.
2.
The treatment effect size of naproxcinod as reported in Phase 2 dose ranging studies was of the order of 12 mm for WOMAC pain and function endpoints and
0.4 for patient overall rating of disease status.
The Applicant’s established margins for WOMAC pain and function are nearly
70% of the treatment effect size.
3. Non-inferiority of naproxcinod to naproxen for all three co-primary endpoints was not demonstrated in replicated studies.

Philippe, si tu relis l'extrait du document plus haut, il est bien mentionné un warning pour le naproxcinod (et non le naproxene) pour les traitements anti-hypertenseurs.
Le fait qu'après on ait des informations venant du partenariat Merck ne me semble pas être un élément décisif pour la FDA dans le dossier qu'on lui a fourni qui concerne un anti-inflammatoire.
Je me trompe peut-être mais je doute qu'on puisse mélanger des études différentes sur des composés différents pour faire infléchir une position comme la leur...

c'etait en 2008 GS c'est la rumeur qui a couru il me semble une semaine avant la reunion,
bizarre..


Nicox : Goldman Sachs craint pour le potentiel commercial du naproxcinod
Mercredi 13 août 2008 à 11:19 Imprimer




(Tradingsat.com) - Goldman Sachs doute du potentiel commercial du naproxcinod et entame sa couverture sur NicOx à « Vendre », avec un objectif de cours à 12 mois de 3.2 euros.

Produit phare de NicOx, le naproxcinod est un agent anti-inflammatoire actuellement en phase 3 de développement clinique, pour le traitement des signes et symptômes de l'arthrose. Le naproxcinod est dérivé du naproxène, sans effet néfaste sur la tension artérielle. « L'ensemble des données cliniques disponibles arrivent à la même conclusion : le naproxcinod est aussi efficace que le naproxène dans le traitement de la douleur », indique Goldman Sachs. « Cependant, ces mêmes données ne montrent pas, il nous semble, de différence notable en terme de pression artérielle, entre un placebo, le naproxcinod et le naproxène », poursuit le broker, qui craint donc une absence de différenciation entre les deux produits.

« Par conséquent, nous le potentiel commercial du médicament nous apparaît relativement limité », ajoute Goldman Sachs.

Le broker estime par ailleurs que NicOx devra lever du capital en 2009, « même si cela dépendra de la différenciation entre le naproxcinod et le naproxène

Je suis du même avis que toi ncx. Quand on lit le doc de la FDA (qui l'a fait?), on se rend compte que ce n'est pas l'absence de cardiac outcome data qui est le plus important (selon Nicox, celles-ci n'étaient d'ailleurs pas exigées).

Ce qui gêne la FDA, au plan HTA, c'est:



1. un "ratio peak to trough" trop élevé : en gros, le NO a un effet maximum (pic) 3H après la prise du médicament et l'effet s'annule avant la 2ème prise quotidienne. La FDA considère qu'un ratio peak to trough trop élevé ne permet pas de garantir un avantage du naproxinod par rapport au naproxène en matière de TA.

C'est le même critère que la FDA utilise pour évaluer les antihypertenseurs : un antihypertenseur quia un peak to trough (par rapport au placebo) trop élevé est recalé de la même façon.

Extrait page 26 : Similarly a superiority claim compared to active comparator has to be demonstrated in two adequate and well controlled studies. The effect should be persistent throughout the inter-dosing interval with a peak/trough ratio of not more than a factor of two.


La pertinence de la posologie b.i.d. est d'ailleurs soulevée :

extrait page 34 : While there seems to be a persistent numerical difference between naproxcinod and naproxen for DBP after adjusting for baseline DBP differences, ratio of peak trough effects seem to be over two fold indicating that the b.i.d. dosing regimen does not afford consistent effects on BP.


Résultat : pas de notice favorable.




2. un effet hypotenseur important au "pic", donc 3H après l'absorption du médicament, qui peut poser problème aux personnes de + de 75 ans et notamment celles sous PDE5 inhibiteurrs, et plus embêtant, celles sous antihypertenseurs...


Résultat : demande d'études complémenatires relatives à la sécurité d'emploi.



Je pense que les études complémentaires qui seront demandées avant approbation concerneront ce deuxième point. La durée de ces études pourrait être courte, je ne sais pas.

On peut espérer qu'une (cardiac) outcome study, si elle est demandée, le soit en phase IV, après approbation du médicament.

J'ajoute que ce problème de peak to trough ratio qu'il est important de contrôler (le NO ne doit être diffusé ni trop lentement ni trop rapidement) explique peut-être pourquoi Merck prend son temps et a l'air de tester plusieurs type de "ponts NO".

(cf tous les brevets déposés par Merck concernant des NO sartans avec des ponts très différents les uns des autres).

re bonsoir,

au risque de vous paraitre naïf ne sommes-nous pas dans le domaine scientifique?

des données sont collectées, filtrées, analysées et des conclusions sont tirées.

comment sur une même molecule et à l'analyse des mêmes tests et résultats les interprétations peuvent-elles être si différentes?

d'un coté molécule du siècle de l 'autre résultats guère plus intéressants que ce qui existe sur le marché.

Existe-t-il dnc quelqu'un qui fait référence dans le domaine. Pas les Black and White (qui visiblement ont des analyses non partagées par la FDA)?

Y a-t-il quelqu'un maitrisant assez bien l anglais et le sujet pour écrire à un de ses leaders d'opinions.

MG nous avait affirmé que les leaders d'opinion prenaient très bien les info sur le naproxcinod etc....

Prenons directement contact avec eux pour avoir une explication non biaisée de la situation car entre les discours rassurants de MG et la sanction du comité

http://heart.uchc.edu/physicians/bios/white.html

un hypertendu, sous traitement ou pas, qui souffre et doit prendre un AI....

vaut mieux qd meme kil prenne un AI censé moins déstabiliser sa TA, nan?



commence à nous faire chier l'hypertendu....

merci je suis hypertendu mais tu as raison c'est chiant

prendre un AI de manière ponctuelle peut importe lequel no problem

mais sur une longue durée mais c'est ce débat qui m'intérèsse, en tant

qu'actionnaire,recevoir des informations claires et précises dans le domaine

scientifique malheureusement c'est le bordel

ce qui m'effraie c'est le 17 contre 1 clair net et précis

circuler rien à voir à moins de considérer que ce sont des incompétents

et encore

Philippe Vaillantpvailla8 a écrit:

Les patients sous Sildenafil peuvent-ils être sous Trinitrine? On devrait pouvoir assimiler cette situation à celle du Naproxcinod.

Compte tenu du mode d'action du sildefanil (puissant inhibiteur sélectif de la PDE5), au niveau de la voie monoxyde d'azote, il a été mis en évidence une potentialisation des effets hypotenseurs des dérivés nitrés...Ils sont donc contrindiqués en administration concomitante...
Les cardios réfutent systématiquement la prescription de viagra, cialis...quand un insuffisant coronarien est traité par dérivés nitrés d'action immédiate ou prolongée.
Il existe d'autres moyens de traiter les coronariens...
Une faible proportion des cardiaques (en France), utilise les "facilitateurs" de l'érection...
La contrindication du naproxinod dans ce cas ne me semble pas un problème majeur, mais apporte de l'eau au moulin des détracteurs du napro qui doutent de la constance de l'effet non élévateur sur la TA (Est-il dangereusement hypotenseur? cf la démonstration lumineuse de Sylvie à propos du peak to through ratio) au cours du nycthémère.

et ça le peak to through ratio, nicox serait passé à coté, les leaders d'opinion aussi???
Le naproxcinod s'avererait-il plus dangereux que le napro?

frelover31 a écrit:

d'un coté molécule du siècle de l 'autre résultats guère plus intéressants que ce qui existe sur le marché.

Bonsoir,

Si je peux me permettre, Nicox n'a jamais parlé de molécule du siècle !

Par contre, dans sa communication simplifiée (communiqués), Nicox a utilisé des valeurs moyennes (phrase du type "le naproxcinod élève moins la PA que le naproxène, en moyenne") ; or les moyennes cachent plein de sous-groupes sur lesquels le comportement du naproxcinod n'est pas le même...
Par ex. des patients prenant du Viagra (effet de dilatation des artères), sur lesquels la prise de naproxcinod pourra avoir un effet hypotenseur (risque d'étourdissement, faiblesse, évanouissement, donc chute, fractures, etc...).
Ou encore, dans les MAPA, on voit en fait que la PA baisse dans les 2-3 heures suivant la prise, puis remonte (et dépasse le placébo, voire le naproxène sur certains sous-groupes) en fin de prise, avant le renouvellement de la dose.

C'est, si je comprends bien, sur ce type de données que les interprétations divergent ; et c'est aussi sur ce type de données, si je devine bien, que la politique ou le lobbying peuvent s'en mêler...

Si j'ai bien compris également, les enjeux sur la PA et ses potentielles conséquences CV ne semblent pas avoir été perçus au même niveau par tous les membres du Comité, alors qu'ils étaient encore nombreux à se focaliser sur les effets GI... et pour cause, les effets GI des AINS sont rapidement et douloureusement perceptibles par le patient... alors que les effets PA/CV sont beaucoup plus longs à se manifester, et se fondent dans un tableau général déjà à risque (patients déjà hypertendus, patients obèses, ...), et il ne sera évident pour personne de pointer du doigt l'AINS responsable du surcroît d'élévation de la PA.

Enfin, toujours si j'ai bien compris, certains experts ont compris que le naproxcinod revendiquaient une supériorité CV sur ses concurrents : pourquoi pas ont-ils dit, mais il faut le prouver avec les études adéquates. Or la FDA les a jugées non nécessaires dans son courier de nov. 2006. Le problème est le suivant, et pas si simple à trancher : Nicox ne revendique pas de supériorité CV, mais voudrait faire figurer dans sa notice le résultat de ses études comme quoi le naproxcinod n'élève pas, en moyenne, la PA. D'aucuns considèrent que cela revient à revendiquer une supériorité CV... et d'autres indiquent que si c'est vrai en moyenne, ce n'est pas pas vérifié sur certains sous-groupes, et qu'il convient de mieux les caractériser pour mieux délimiter les éventuels risques.

Donc... nous ne sommes pas dans un domaine scientifique où il y aurait du blanc d'un côté, du noir de l'autre... non, c'est un continuum de données complexes, multi-dimensionnelles, et il faut faire le tri dedans. Autrement, faire des choix, prendre des décisions.
Pour la FDA, il s'agit d'évaluer le rapport risques/bénéfices sur la santé publique de l'introduction du naproxcinod : des risques sur quelles populations, des bénéfices sur quelles populations ?

excellent

Raymond a écrit:

Le naproxcinod s'avererait-il plus dangereux que le napro?

...vraisemblablement pas, mais la moindre petite faille ou opportunité sera saisie,
selon certains, du fait des bigpharmas, pour nuire à Nicox,
selon d'autres, par crainte de la FDA, de reconduire les erreurs de l'homologation des Vioxx ou autre celebrex...A ce propos l'Arcoxia (également anticox2), vient d'obtenir l'AMM en France, alors qu'il n'a pas obtenu l'aval de la FDA; commercialisé, avec une notice informative sur les risques CV impressionnante; de quoi décourager le médecin le plus téméraire.

big_eric (bruno) a écrit:

Donc... nous ne sommes pas dans un domaine scientifique où il y aurait du blanc d'un côté, du noir de l'autre... non, c'est un continuum de données complexes, multi-dimensionnelles, et il faut faire le tri dedans. Autrement, faire des choix, prendre des décisions.
Pour la FDA, il s'agit d'évaluer le rapport risques/bénéfices sur la santé publique de l'introduction du naproxcinod : des risques sur quelles populations, des bénéfices sur quelles populations ?

...Du même avis, ami Bruno.
Reste à savoir si tout nous a été dit côté Nicox (quelques omissions peut-être?), et tenter d'apprécier le temps qu'il faudra pour dénouer l'écheveau...

sffcc9296 (Sylvie) a écrit:

je pense que les études complémentaires qui seront demandées avant approbation concerneront ce deuxième point. La durée de ces études pourrait être courte, je ne sais pas.

On peut espérer qu'une (cardiac) outcome study, si elle est demandée, le soit en phase IV, après approbation du médicament.

Donc si je comprends bien, l'approbation FDA en juillet est un doux rêve car, quoiqu'il arrive, des études devront être faites avant!?

Inquiétant tout ça ...
Contrairement à ce que tu dis Bruno, on a tjrs présenté le Napro comme un super produit pour les hypertendus. Là on se retrouve avec un ratio (cf sylvie) qui n'est pas très bon. Ca fait vraiment peur tout ça.

La base du problème est d'appliquer les indicateurs utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle.
Le NO-Naproxène n'est pas un antihypertenseur il rétabli les mécanismes de régulation de la pression artérielle. Les experts ne semblent pas avoir admis ce concept.
Néanmoins la potentialisation de l'effet antihypertenseur pourrait être une question. Les doses des antiHTA doivent-elles être diminuées? Il faudrait retrouver dans les études le nombre patients chez qui le traitement a été diminué et chez quel groupe de patients (type d'HTA par exemple).
L'évolution de la pression artérielle des MAPA semblait convainquante pour l'absence de baisse de la pression artérielle.
On savait que 6h après la prise du Naproxcinod l'effet diminuait.
Nicox devra répondre à la question:
La chute de la pression artérielle est-elle réellement dangereuse?
Une MAPA pourrait être demandée dans un groupe de patients identifié à risque en accord avec la FDA au pire. Ce pourrait être aussi des données apportées par une phase IV.
L'absence de baisse de la pression artérielle est-elle dangereuse après 6h de la prise du traitement?
Une précaution pourrait être donnée après 75 ans en cas de prise de traitement en même temps de médicament faisant baisser la pression artérielle.
le Naproxcinod doit-il être prise à distance des traitement antiHTA.