CR de la réunion du 12 mai

Bonjour ;

On peut lire & relire tous les rapports possibles , faire toutes les suppositions pour interpréter les comptes rendus ; au final on en arrive toujours à la question de la non inferiorité par rapport au Naproxene & tant qu'une réponse argumentée & incontournable ne sera pas mise sur la table tout le reste , aussi incroyable que cela paraisse n'est que du temps perdu .

Combien d'années & de millions pour chuter LA question à laquelle pense le premier néophyte venu .

sidelcr a écrit:

Bonjour ;

On peut lire & relire tous les rapports possibles , faire toutes les suppositions pour interpréter les comptes rendus ; au final on en arrive toujours à la question de la non inferiorité par rapport au Naproxene & tant qu'une réponse argumentée & incontournable ne sera pas mise sur la table tout le reste , aussi incroyable que cela paraisse n'est que du temps perdu .

Oui sidelcr, le point que tu soulèves a été débattu: pages 239-240-241 notamment.

SongbirdCed a écrit:

Bonjour,
Nouveau sur ce forum mais pas sur Nicox.
Juste une petite remarque en vous lisant, le Naproxcinod est quand même synthétisé sur la base du Naproxène, y a t-il eu des études GI pour ce Naproxène?

Parce que le reste c'est du butanediol (=> acide succinique) et le NO qui sont connus, utilisés et n'entraînent pas d'effets GI prononcés...

Le vimovo a quand même été aprouvé alors que les IPP posent problèmes...

D'après les experts de l'AC du 12 mai, le naproxène est le pire AINS au plan GI (vrai ou pas, j'en sais rien, c'est ce qu'ils ont dit). Ce qui semble embêter certains de ces experts, c'est que le naproxcinod vise les patients à pathologies cardiovasculaires, donc des patients qui seront nombreux à prendre de l'aspirine et par conséquent à avoir des problèmes GI. Ces problèmes GI pourraient alors être aggravés par la prise de naproxcinod...

(encore une fois, ce n'est pas mon point de vue (je n'en ai pas), et je ne fais que rapporter ce qui s'est dit).

BRAVO POUR CETTE FILE

et merci aux contributeurs de qualités à la fois documentés sur ce qui est "connu" et critiques sur ce qui nous échappent

merci à Sylvie, qui connait le dossier tant scientifiquement et financièrement, merci à sidelcr, songbird, la chèvre, etc


il y avait longtemps que l'on n'écrivait plus à charge, à décharge et a ne plus nier les problèmes cachés et ne plus partir du prinicipe que tous les analystes étaient des nuls

cordialement


et pour ceux qui reliront l'ensemble de la file ils devraient pouvoir avoir un "sentiment" sur la décision fda


ni oui
ni non

ce sera un "non provisoire mais très prometteur" sous réserve de.........

à nouveau all inn

cdt

sffcc9296 (Sylvie) a écrit:

Ne pas perdre de vue que la personne qui pose la question d'une approbation conditionnelle dans le post précédent est la seule qui a voté "oui".

Après avoir lu ce document, il me parait très probable que la FDA demandera d'autres études. Je ne vois pas les représentants de la FDA (assez frileux au vu des échanges rapportés) prendre le risque d'aller à l'encontre de l'avis des experts sollicités qui ont vraiment mis l'accent sur le manque de données de "sécurité".

Une approbation fin juillet (même avec des "conditions") tiendrait du miracle amha.

6.500 patients dans les études... c'est un développement clinique conséquent ... et rare, je peux vous le dire!
Autre point, j'imagine que les durées des études sont en ligne avec les standards de la FDA...

Leurs réticences s'expliquent plus par les craintes que ce domaine thérapeutique a déjà suscité...

ray

Raymond a écrit:

6.500 patients dans les études... c'est un développement clinique conséquent ... et rare, je peux vous le dire!

Plusieurs fois, c'est la durée limitée des études qui a été questionnée.

6500 rare?

si on prend en compte phase 1,2,3 c'est 3 à 4 fois moins de patients que pour les composés que des groupes comme phizer, merck ou GSK avaient recruté!

c'est donc peu et souvent "non significatifs" , chose ajd beaucoup reproché

pour etre en contact régulier avec des médecins, lorsque tu les interroges tu entends souvent les points suivants: avoir des infos sur la tolérance à long terme, tolérance CV, la tolérance sur le petit orteil, ... effectivement dans l'idéal, ce serait intéressant.

Oui mais voilà ce sont les organismes réglementaires, qui fixent les régles du jeu, les durée d'études, les comparateurs, ... Ni le labo, ni les médecins. Et ca, c'est souvent oublié. IL peut y avoir effectivement un faussé entre l'AC et ces autorités réglementaires, mais elles finissent bien par se comprendre. D'autant plus facilement que le ratio bénéfice risque est positif sur le napro.

Pour avoir lu en diagonal ce CR, j'ai vraiment le sentiment que ces évaluateurs ont été d'une extreme prudence avec le napro. Et si le patient prend de l'aspirine, et blablabla ... et si, et si, ...

Des médicaments sur le marché avec des marges thérapeutiques extremement étroites, il y en a et pour autant ils sont sur le marché. Par exemple, Previscan, anti-vitamine K, qui fluidifie le sang. Il est bien sur le marché et pourtant il n'est pas recommandé de prendre de l'aspirine, qui refluidirait le sang. D'autres exemples, dérivés nitrés et viagra font mauvais mélange, etc ...

IL y a pour tout produit sur le marché des contre-indications, pour autant ils sont bien sur le marché.

Ok, je passe ...

Je ne comprend toujours pas que les conditions et critiques formulées par la FDA et le comité
n'aient pas été communiquée à Nicox dès la publication de la phase 3. J'espère qu'on aura quelques réponses au cours de l'AG.

Pour répondre à tes interrogations bgyors, quelques extraits:

p298
FDA :
"We asked for outcome studies, but were not able to require them because of the argument about naproxen. And we never said that -- we generally can never say, not just in this instance -- if someone says, "Is this going to be enough blood pressure data to convince you," the answer is we don't know until we see the data, because if there had been a huge effect, maybe this would have been enough for us to decide that there was a certain benefit.

But based on these results, based on this much data, that's where we're stuck trying to make our decision. So if you're asking did the company not do what we asked, the problem is we don't have set minimum requirements for how much data you must come in for a blood pressure comparative -- to compare your blood pressure effects against an element of your compound, because as with anything, it depends on the effect size, how much data you're going to need to prove it.

What we always tell them, though, is that the studies have to be adequate and well controlled. The analyses need to be pre-specified and that the statistical analyses need to be pre-specified and appropriate.
So we give them the basic criteria, but we generally don't have the information early in development to say exactly how much has to get done."


Un peu + loin :

"
DR. ROBINSON (Nicox): Dr. O'Neil, may I make a clarification, from the sponsor point of view? Certainly, we had long and ongoing discussions with the agency.
I just wanted to clarify what our understanding was at the time when we started evelopment, and of course, you have results. But our understanding was that with regard to approval, just approval, that the necessity for a safety outcome was not required because the active metabolite, the NSAID active metabolite was naproxen.
But we never -- we understood that that discussion was quite strictly limited to the indication of the osteoarthritis claim. We never thought that that discussion ever went beyond.

DR. HERTZ (FDA): Okay. That's not accurate the way it was said, but I think it might be accurate in what was meant. We always said safety had to be demonstrated. We did not say that a safety difference -- we never said that they had to be better, but we always said a safety assessment had to be done.
I don't want everyone thinking that we have ever said you don't need to be safe with an NDA.

DR. ROBINSON: No, no. And please understand that was not what I was saying either, but I think we've clarified the issue. Thank you.
"

...

Merci Sylvie pour ton CR FDA et tous tes avis eclaires !

Heureusement qu'il existe une lettre de la FDA et pourvu qu'elle n'ait pas été passée au broyeur....
Comme le dit l' adage: "les paroles s'envolent, les écrits restent".
Et on saura bien qui est de mauvaise foi!

Heureusement qu'il existe une lettre de la FDA et pourvu qu'elle n'ait pas été passée au broyeur....
Comme le dit l' adage: "les paroles s'envolent, les écrits restent".
Et on saura bien qui est de mauvaise foi!

Exact Cacoo mais à condition de nous donner en pature l'intégralité & pas uniquement certains passages qui sortis de leurs contextes n'ont plus la même portée .

le problème de cette lettre d'absence d'étude de longue durée pour la TA (dont nous n'avons pas copie et donc la remarque de sidel est pertinente) est qu'à l'époque la fda a donné cette indication pour un ains, un simple ains sans mention positive sur des résultats TA. Si la fda avait pensé, une seule seconde, que Nicox ferait son cheval de bataille de mesures TA (avec des mesures de court terme) jamais elle n'aurait donné ce chèque en blanc ou alors en le préscisant dans la dite lettre.

Alors Nicox en demandant que les résultats de "court terme" soient indiqués si possible dans la notice et de toute façon pris en compte pour l'accord fda, de facto, rendait caduc cette lettre, qui ne pouvait concerner qu'un ains, normal et sans bonus TA sauf alors à démonter l'effet TA sur le long terme

On ne peut pas biaiser ainsi les américains,

On est pas sur un match de foot avec méthodes italiennes

c'est incroyable cette erreur de nicox

pourquoi la fda n'a t'elle pas tiré de sonnette d'alarme dès les phases 2 et les mapas?????

Son réglement lui interdit? ou bien pouvait-elle le faire mais elle aurait laissé Nicox présenter un dossier voué à l'echec?

Voilà des questions à poser à l'ag

mais plutôt que des explications tarabicostées le mieux serait que nicox rende publique cette lettre miraculeuse pour voir qui ment dans cette affaire

si cette lettre n'est pas publiée cela sera sur ordre des avocats de nicox et donc facile de tirer des conclusions

cdt

N'ayant pas les bases scientifiques nécessaires pour lire et traduire le CR, il est difficile pour moi d'avoir une opinion bien claire, mais sur les quelques extraits que vous avez mis sur le forum, j'ai l'impression que le vote négatif s'apparente plus à un ressenti des participants qu'à des faits concrets et indéniables (du style cette étude n'a pas atteint son but ou le nombre de personnes testés ne correspond pas aux critères demandés par la FDA, ....)

J'ai l'impression que nous sommes face à un tribunal qui juge sur une intime conviction plutôt que sur des preuves irréfutables (pour moi qui suit assez cartésien, cela me choque)

Bien entendu, cela ne m'empêche pas de penser que les jeux sont faits à 99% (pour un non avec ou sans étude complémentaire), mais j'ai l'impression d'avoir "jouer" avec des cartes truquées

Je pense aussi à White, qui même s'il est rémunéré par Cox pour ses travaux, comment n'a t'il pas pu dire à MG, attention le dossier est trop léger !

Il a quand même présenté le napro dans de grands congrès, le tout relayé dans les plus grandes revues scientifiques, bref on a vraiment de quoi se poser des questions !

Le problème majeur ajd, c'est de savoir qui balade l'autre...

merci Sylvie pour tes référence à la discussion robinson (nicox) / Herz(fda)

DR. ROBINSON (Nicox): Dr. O'Neil, may I make a clarification, from the sponsor point of view? Certainly, we had long and ongoing discussions with the agency.
I just wanted to clarify what our understanding was at the time when we started evelopment, and of course, you have results. But our understanding was that with regard to approval, just approval, that the necessity for a safety outcome was not required because the active metabolite, the NSAID active metabolite was naproxen.
But we never -- we understood that that discussion was quite strictly limited to the indication of the osteoarthritis claim. We never thought that that discussion ever went beyond.

DR. HERTZ (FDA): Okay. That's not accurate the way it was said, but I think it might be accurate in what was meant. We always said safety had to be demonstrated. We did not say that a safety difference -- we never said that they had to be better, but we always said a safety assessment had to be done.
I don't want everyone thinking that we have ever said you don't need to be safe with an NDA.
il reconnait que la formulation n'a jamais été précise

C'était la preuve absolue de sécurité qui était demandée et non pas une étude comparative par rapport au naproxène.

L'amélioration par rapport au naproxene était elle compensée par un risque grave pour une catégorie de patient. Lesquels ?

Les explication du Dr Hertz ne sont vraiment pas très claires .. à moins que la FDA ait volontairement entretenu ce flou catastrophique .

Merci à tous pour cette file remarquable, notamment grâce aux synthèses de Sylvie.

Tout ceci me fait revenir à la première impression que j'avais exprimé au lendemain des résultats du vote des 17

En gros les 17 disent : "Il nous faudrait une étude de ph IV". .... mais ils disent aussi, "qui dit ph IV dit AMM, qui dit AMM dit risque, donc on ne veut pas prendre le risque d'une AMM"

Nicox se retrouve donc le jeu d'une quadrature insoluble. Appelez ça du protectionisme, du principe de précaution (suite aux effets désormais connus des AINS) ou au contraire de l'excès de précaution pour un médicament censé au contraire améliorer le confort des autres AINS ... les faits sont là

Bien malin qui saura deviner l'issue que MG et la FDA trouveront, mais quoiqu'il en soit il me semble qu'elle impliquera au minimum de lourdes études supplémentaires, et de beaux jours pour la recherche clinique US financée par les euros des généreux actionnaires européens.

Bonne nuit à tous,

Fosco

fosco a écrit:

Nicox se retrouve donc le jeu d'une quadrature insoluble. Appelez ça du protectionisme, du principe de précaution (suite aux effets désormais connus des AINS) ou au contraire de l'excès de précaution pour un médicament censé au contraire améliorer le confort des autres AINS ... les faits sont là

C'est justement dans ces moments là qu'on fait la différence entre les bons patrons et les très bons patrons...

Ceux qui trouvent des solutions là où le commun des mortels aurait baissé les bras.

Et c'est pour ça qu'il est impératif de soutenir l'équipe Cox : Forza Michele!

Je viens de terminer la lecture des "minutes" du matin. Je continuerais plus tard, car mes yeux crient douleur.

Mes premières impressions sont :

* ce sont les claims sur la notice qui sont à l'origine de toute cette confusion,
* la FDA n'est vraiment pas claire quant à la taille des études demandées. C'est le moins qu'on puisse dire! Il y a un "draft" de guidance, mais ils ne savent pas trop comment les appliquer parce que l'échantillon dépend des résultats. C'est n'importe quoi!!

...

Non, je ne pense pas personnellement que la FDA fasse n'importe quoi.

La preuve étant que cet organisme fonctionne tel un tribunal avec une complète transparence.

Pour preuve leur compte rendus qui se présentent sous deux formes :

1 - Le transcript exact (verbatim) du déroulement de la réunion et de toutes les interventions

2 - Un compte rendu qui renvoit au verbatim bien sur mais qui a le mérite de nous fournir un résumé dans lequel nous trouvons l'essentiel.

Les pros du dossier s'attachent aux échanges entre les professionnels et c'est passionnant, mais en fin de compte, c'est bien les conclusions qui comptent !

Ma maigre contribution sera donc de vous fournir une traduction non pas du verbatim (procès verbal), mais du compte-rendu final ( traduction sinon parfaite, tout du moins un google translator amélioré). On y trouve des points importants qui n'ont pas encore été débattus ici, amha


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Le compte rendu
Réunion de la réunion conjointe des médicaments contre l'arthrite et le Comité consultatif de la sécurité des médicaments et des risques
Comité consultatif de gestion
12 mai 2010
5
Suite-
Comité de vote, la discussion et recommandations:
Questions à la commission:


1. Sur la base des résultats des études évaluant l'efficacité du naproxcinod et de naproxène:


a. Est-il prouvé que le naproxcinod est aussi efficace que le naproxène?


Dans l'ensemble, le Comité a convenu que les données présentées par le promoteur ont seulement indiqué que le naproxcinod a été plus efficace que le placebo. Le Comité a vivement ressenti que les données présentées sur les deux analyses de non-infériorité ont été marginales, ce qui indique que le naproxcinod peut être aussi efficace que le naproxène. [La FDA a clarifié la question en proposant que, si le comité est d'accord que la norme de, « probablement aussi efficace que le naproxène », l'UA est raisonnablement acceptable, la FDA pourrait examiner cette recommandation dans son potentiel pour approbation. La FDA a demandé la discussion par le Comité sur les problèmes potentiels avec le naproxcinod sur la base des données fournies. Dans l'ensemble, le Comité s'est dit préoccupé par les risques de sécurité inconnue avec le composant donneur d’oxyde nitrique du naproxcinod, puisque les membres du comité ont estimé que le promoteur n'a pas fourni suffisamment de data relatives à ce sujet, y compris les risques potentiels pour la sécurité hémorragie gastro-intestinale et une diminution de méfaits associés à l'hypertension. La commission a estimé que les informations relatives à la sécurité dans les études existantes et par rapport au critère d’une efficacité « raisonnable » manquaient de puissance. Le Comité a convenu que le promoteur n'a pas fourni suffisamment de données concernant les bienfaits (GI) gastro-intestinal. Le Comité a également débattu sur cette question quant à savoir si le naproxcinod est aussi efficace que le naproxène et la question n'a pas été résolue sur la base des données présentées.


S'il vous plaît voir la transcription pour plus de détails


b. Le choix du demandeur d'une marge de non-infériorité de 70% de la taille de l'effet du traitement est-il approprié afin de déterminer si l'efficacité des deux produits est similaire?



Le Comité a estimé qu'il ne pouvait pas fournir suffisamment de recommandation sur la base des données présentées.
S'il vous plaît voir la transcription pour plus de détails


i. Si non, quelle serait la marge de non-infériorité acceptable à cette situation?

S'il vous plaît voir la question 1b.


C. Pensez-vous que la diminution de la biodisponibilité relative peut-être été un facteur dans l'incapacité à démontrer la non infériorité?


Le comité a convenu que la diminution de la biodisponibilité relative a été un facteur dans l'incapacité à démontrer la non infériorité sur la base des données statistiques présentées depuis il ya eu une baisse de 25% à taux dans la plupart des études.


S'il vous plaît voir la transcription pour plus de détails


2. Les données présentées démontrent qu'il existe une différence moyenne de pression artérielle, mais aucun effet durable tout au long de l'intervalle posologique. Expliquer si les effets de la tension artérielle du naproxcinod sont susceptibles d'améliorer les résultats cardiovasculaires chez les patients nécessitant un traitement à long terme avec le naproxène.

Le compte rendu
Réunion de la réunion conjointe des médicaments contre l'arthrite et le Comité consultatif de la sécurité des médicaments et des risques

Question 2

Est-ce que l'absence d'effet durable de tout le résultat de l'intervalle posologique d'une incapacité à réduire le risque d'effets indésirables sur le cardio-vasculaires?

Le Comité a réaffirmé que suffisamment de données n'ont pas été présentées pour extrapoler une réponse efficace à cette question. Le Comité a suggéré que les études à long terme, collectés au fil du temps (un exemple d'au moins cinq ans a été suggéré), sont nécessaires pour permettre une extrapolation appropriée.
S'il vous plaît voir la transcription pour plus de détails

b. Est-ce l'effet maximal sur la pression artérielle ne présente aucun problème de sécurité potentiel pour les patients?
Le Comité a de nouveau convenu que des données insuffisantes ont été fournies à savoir si des données peuvent être extrapolées à l'ensemble de la population. Une étude à long terme serait nécessaire pour répondre à cette question.
S'il vous plaît voir la transcription pour plus de détails


3. Les données présentées décrivent un effet sur l'apparition d'érosions, mais n'ont pas fourni de conceptions adéquates pour évaluer un effet sur l'apparition d'ulcères. Expliquer si les effets du naproxcinod de réduire le nombre d'érosions en l'absence de démonstration d'un effet sur les ulcères gastriques a une valeur clinique chez des patients nécessitant un traitement à long-terme avec le naproxen.


Dans l'ensemble, le comité a convenu que les données présentées manquaient de clarté pour plusieurs raisons, l'une étant que les inhibiteurs de l'acide gastrique ont été autorisés. [En outre, puisque le promoteur a retiré ses revendications GI, la FDA a demandé au Comité des suggestions sur d'éventuelles études sur (IG) des résultats.] Plusieurs membres ont suggéré que le résultat qui aurait dû être évalué est le saignement. Un membre a suggéré que l'évaluation des gastropathies en ce qui concerne la non-stéroïdiens anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les saignements provoqués ne doivent pas être inspectés par la FDA, que les AINS induisent des saignements faibles et ne peuvent pas être un signe correct. Le Comité a convenu qu'il y a un signal et que le signal correct doit être identifié et étudié à long terme avec critères cliniques adequates.
S'il vous plaît voir la transcription pour plus de détails


a. Les études présentées nécessaires pour déterminer si il ya un effet significatif sur les résultats GI?
Cette question a été répondu à la discussion générale de la question 3.


b. Si non, quels changements devraient être apportés pour les études futures?
Cette question a été répondu à la discussion générale de la question 3.


C. Puis l'effet sur les résultats GI être expliqué par la diminution de l'exposition par rapport au naproxène qui résultent de dosage avec le naproxcinod?
Cette question a été répondu à la discussion générale de la question 3.


4. S'il vous plaît voter pour savoir si le naproxcinod devrait être approuvé pour l'indication du traitement des signes et symptômes de l'arthrose, en tenant compte de l'efficacité, la pharmacocinétique et les conclusions de la sécurité.
(OUI / NON ABSTENTION /)


Oui = 1 n = 16 Abstentions = 1
S'il vous plaît voir la transcription pour plus de détails
Le compte rendu
Réunion de la réunion conjointe des médicaments contre l'arthrite et le Comité consultatif de la sécurité des médicaments et des risques
Comité consultatif de gestion
12 mai 2010
7
Question 4-Suite


Une question de suivi a été ajouté à la question 4:


Si le vote est non, quelles sont les données supplémentaires le Comité comme le promoteur à fournir en vue d'aller de l'avant à une approbation éventuelle à l'avenir?


Globalement, le Comité était enthousiaste quant au potentiel du naproxcinod, mais avait besoin de données supplémentaires.


Le Comité a suggéré d'autres études dans des populations à haut risque, y compris les personnes âgées, les personnes qui ont déjà des facteurs de risque cardiovasculaire, et les facteurs de risque GI soient étudiés. Le comité a également suggéré que des études supplémentaires soient effectuées sur le naproxcinod, quant à l'interaction avec d'autres agents, en particulier ceux qui sont vasoactives, plaquettes active, ou liés au GI. La commission a également conseillé au promoteur de regarder des agents anticoagulants qui peuvent influer sur les résultats dans la population cible. Le comité a également demandé des données supplémentaires sur l'effet de tolérance gastro-intestinale du médicament, en particulier en ce qui concerne le saignement. Le Comité s'est inquiété de l'hypotension chez les personnes âgées ainsi que chez les patients prenant des médicaments vaso-actifs. Le comité a également demandé des données supplémentaires en prenant en compte les effets cardiovasculaires importants comme le principal marqueur dú médicament plutôt que d'utiliser la pression artérielle comme un marqueur de substitution. Le Groupe a demandé des études supplémentaires à court et à long terme sur la pression artérielle en raison de leur préoccupation au sujet des changements de pression artérielle au cours du temps. Le Groupe a suggéré que des données rénales doivent être abordées dans des études futures.
S'il vous plaît voir la transcription pour plus de détails
La séance est levée à 15 heures 30

salut fosco,


merci pour ton ressenti, j'ai l'impression que tu as été l'actionnaire le plus lucide dans cette histoire...
et je rejoins ton avis maintenant, en tout cas jusqu'au 24 juilllet...le risque et les aléas, à la lecture des minutes, me semblent trop élevés pour rester lourdement chargé sur la valeur.

et pour répondre à Virtuelle plus bas, je suis effectivement trés préoccupé par la préservation de mon capital, quoique en disent certains.
et si j'étais plutot positif dans les jours qui ont suivi la débacle, pensant qu'on avait touché le fonds et que ça ne pourrait que remonter + les explications garufi qui m'avaient remonté le moral, maintenant je me sens moins confort avec ma position qui me réveille la nuit, donc j'ai préféré allégé.
Chacun son approche, seul le résultat compte. je ne fais pas de sentiments, ni ne critique ceux que font les autres. la confrontation est saine. bon week end.



amitiés.

Il y a un an ou plus j'ai parlé ici des anticoagulants & je me suis fait jeter :-) par un des pontes du forum .
Chez tout ignorant on trouve un brin de bon sens .

Merci Virtuelle .