LE BIG BAND DE L’OXYDE NITRIQUE

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LE BIG BAND DE L’OXYDE NITRIQUE

L’annonce du rachat par Nicox du portefeuille de brevets non-licenciés de la société de biotechnologie américaine Nitromed a été apprécié par la communauté boursière . Selon les termes de l'accord, Nicox versera à Nitromed 2 millions de dollars à la signature et 4 millions de dollars supplémentaires une fois certains critères commerciaux à venir remplis par Nicox. A eux deux, Nicox et Nitromed ont déposé la grande majorité des demandes de brevets portant sur la libération d'oxyde nitrique, et le présent accord consolide la position dominante de Nicox dans ce domaine », a déclaré Ennio Ongini, Vice-Président de la Recherche de Nicox. Nitromed avait interrompu ses programmes de recherche en mars 2006 pour des raisons financières. Avec cette opération, Nicox renforce donc sa position dominante de propriété intellectuelle sur sa technologie phare. De plus, elle peut potentiellement permettre à la société d'en étendre les applications en l'autorisant à initier d'autres programmes de recherche .

L’OXYDE NITRIQUE POUR DE MEILLEURS MEDICAMENTS

Principe de l’utilisation de l’oxyde nitrique en thérapeutique

En 1992, le journal Science proclame l’oxyde nitrique molécule de l’année. La découverte de ses propriétés remonte au début des années 80 pour aboutir en 1998 au prix Nobel de Médecine décerné à trois chercheurs américains (Robert F. FURCHGOTT, Louis J. IGNARRO, Ferid MURAD) pour leurs découvertes sur le rôle du NO en tant que médiateur chimique impliqué dans les processus biochimiques majeurs. L’importance de l’oxyde nitrique ne fait alors plus de doute, mais ses propriétés thérapeutiques restent encore inexploitées. Michele GARUFI et Piero Del SOLDATO sont les premiers à envisager une utilisation du NO dans les médicaments. Ils fondent en 1996, avec Elisabeth ROBINSON, Nicox, société de biopharmacie visant à exploiter les multiples propriétés du NO pour obtenir des médicaments plus sûrs et plus efficaces.

L’oxyde nitrique est une petite molécule réactive, de formule chimique NO, qui agit à la fois comme messager chimique intra- et intercellulaire et joue un rôle central dans de nombreux mécanismes du corps humain. En utilisant ces fonctions physiologiques diverses, Nicox a mis au point une technologie innovante et unique permettant d’améliorer les médicaments. Le point de départ est un médicament existant sur lequel est greffé du NO par le biais d’un pont chimique. Nicox obtient ainsi un nouveau médicament donneur de NO qui à la fois est mieux toléré grâce à la protection tissulaire , apporte de nouvelles indications thérapeutiques et dont l’activité est renforcée par des mécanismes pharmacologiques complémentaires. Nicox a choisi d’exploiter trois domaines dans lesquels la libération de l’oxyde nitrique pourrait avoir les propriétés les plus intéressantes pour le développement de nouveaux médicaments, et ce dans les indications thérapeutiques principales de la Société :

Le maintien du bon fonctionnement des vaisseaux sanguins. Dans le corps, l’oxyde nitrique joue un rôle central en maintenant le bon fonctionnement des vaisseaux sanguins. En effet, l’endothélium vasculaire (la couche de cellules qui tapissent la paroi interne des vaisseaux) produit de l’oxyde nitrique, ce qui permet de contrôler la circulation sanguine. Lorsque l’oxyde nitrique n’est pas libéré de manière satisfaisante, les cellules endothéliales, et en conséquence les organes, peuvent être endommagés. Certaines maladies ou médicaments peuvent empêcher le bon fonctionnement de l’endothélium en interférant avec la libération de l’oxyde nitrique et en inhibant la dilatation des vaisseaux sanguins. Or un dysfonctionnement de l’endothélium est un facteur que l’on retrouve dans de nombreuses maladies et désordres du sujet âgé. De récentes découvertes expérimentales suggèrent en effet que les patients chez lesquels l’endothélium ne fonctionne pas correctement ont un risque accru de développer des maladies telles qu’hypertension, athérosclérose, crise cardiaque, désordres métaboliques dont le diabète et ses complications, attaque cérébrale, maladie d’Alzheimer et cancer.

La réduction de l’inflammation. L’oxyde nitrique interagit avec de nombreux mécanismes signalétiques intercellulaires et de médiateurs chimiques impliqués dans le processus inflammatoire. Lorsqu’il est délivré de manière contrôlée, en quantité limitée, il peut ainsi réduire l’inflammation du tissu. L’oxyde nitrique endothélial joue donc un rôle central dans la régulation de la réponse inflammatoire, elle-même impliquée dans le processus de l’athérosclérose et d’un certain nombre d’états pathologiques, notamment dans les domaines cardiométaboliques et de la douleur.

La prévention et la cicatrisation des lésions du tractus gastro-intestinal. L’oxyde nitrique intervient également dans de nombreux mécanismes biochimiques et physiologiques qui jouent un rôle clé dans la prévention ou la cicatrisation des lésions du tractus gastro-intestinal. L’oxyde nitrique stimule la sécrétion de mucus par la membrane qui borde l’estomac et l’intestin. Il aide aussi à réguler la pression sanguine dans les vaisseaux capillaires qui nourrissent les parois et la membrane du tractus gastro-intestinal ainsi qu’à réduire l’adhésion des leucocytes.

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L’OXYDE NITRIQUE, POUR DIMINUER LES EFFETS SECONDAIRES ET AMELIORER L’EFFICACITE DES MEDICAMENTS

Produits de recherche et développement / principaux candidats-médicaments

NicOx est une société biopharmaceutique orientée produit dédiée au développement et à la future commercialisation de médicaments à l'étude visant des domaines où il existe de réels besoins médicaux. Nicox applique sa technologie brevetée de libération d'oxyde nitrique dans le but de développer un portefeuille interne de Nouvelles Entités Chimiques (NEC) dans les domaines thérapeutiques de l'inflammation et des maladies cardiométaboliques.

1/ NAPROXCINOD un développement clinique aux objectifs et effets étroitement encadrés

Les ressources sont concentrées sur le développement et les activités de pré-commercialisation du naproxcinod, une NEC brevetée et le premier composé d’une nouvelle classe d’agents analgésiques et anti-inflammatoires Inhibiteur de Cyclooxygénase Donneur d'Oxyde Nitrique (CINOD, Cyclooxygenase-Inhibiting Nitric Oxide-Donator) pour le traitement des signes et symptômes de l'arthrose. Le naproxcinod a terminé trois études pivotales de phase 3 avec des résultats positifs et la soumission d'une New Drug Application (NDA) auprès de la Food and Drug Administration américaine (FDA) est prévue mi-2009.

Les Anti-inflammatoires actuellement utilisés dans le traitement de l'arthrose (les AINS traditionnels et les inhibiteurs de la COX-2) sont depuis longtemps associés à une gamme d'effets secondaires, notamment des problèmes gastro-intestinaux. En outre, les derniers résultats cliniques significatifs ont continué à jeter le doute sur leur innocuité cardiovasculaire, y compris leur association avec augmentation de la pression artérielle. C’est pourquoi aujourd’hui la progression des avancées cliniques du Naproxcinod attirent de plus en plus les convoitises. En effet Nicox vise à démontrer que c’est un agent anti-inflammatoire sans effet néfaste sur la pression artérielle avec une bonne tolérabilité gastro-intestinale et de la sécurité.

Les CINOD sont de nouveaux candidats médicaments brevetés qui ont la propriété de se diviser dans le corps humain pour libérer deux groupes actifs à la complémentarité pharmacologique, un groupement donneur d’oxyde nitrique et un AINS non sélectif et équilibré inhibiteur de COX-1/COX-2. L’appellation générique du naproxcinod reflète son approche innovante qui lui permet de combiner une activité anti-inflammatoire avec des effets bénéfiques potentiels de l’oxyde nitrique au niveau cardiovasculaire et gastro-intestinal. En juin 2006, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a accepté le nom de naproxcinod comme appellation internationale générique de ce médicament précédemment désigné par la dénomination HCT 3012.

Descriptif de la pathologie et du marché

L’arthrose est une inflammation d’une ou plusieurs articulations qui entraîne douleurs, enflures et gêne dans les mouvements. Il s’agit d’une pathologie courante chez les individus à partir de 55 ans, causée par la dégradation des cartilages à l’intérieur de l’articulation. Selon un rapport de Datamonitor de mars 2006, environ 33 millions de personnes souffrent d’arthrose aux Etats-Unis et ils sont environ 39 millions à en souffrir sur les cinq plus grands marchés européens réunis (Royaume-Uni, Allemagne, Italie, France et Espagne). Les désagréments causés par l’arthrose étant directement corrélés à l’âge, la maladie devient de plus en plus grave au fur et à mesure que le sujet avance en âge. La progression de l’arthrose dans la population est également liée à l’augmentation du nombre d’individus obèses puisque la masse corporelle supérieure à la normale de ces individus exerce des pressions plus fortes sur leurs articulations. En outre, l’arthrose, ainsi qu’un certain nombre d'états inflammatoires chroniques, sont souvent associés à l’hypertension et on estime que plus de 50 % des patients arthrosiques sont hypertendus. Dans l’ensemble, les AINS présentent un risque d’élévation de la pression artérielle et peuvent entraîner une diminution de l’effet des médicaments contre l’hypertension.

Nouveau médicament donneur de NO : Mécanismes pharmacologiques complémentaires
Protection tissulaire

L’utilisation des AINS dans le traitement de l’arthrose est due à leur capacité à inhiber la synthèse des prostaglandines, importantes entités chimiques impliquées dans la réponse inflammatoire et qui contribuent à la douleur et à l’inflammation. Une des enzymes clés dans la synthèse des prostaglandines est la cyclo-oxygénase (ouCOX)). Dans le corps humain, il en existe deux types : COX-1, présente dans tout le corps, à tout moment, qui existe de façon permanente dans de nombreux tissus, dont l’estomac ; et COX-2 qui semble être produite au niveau des sites inflammatoires et jouer aussi un rôle dans le fonctionnement de nombreux tissus, principalement au niveau du rein. Les AINS suppriment l’activité de la cyclo-oxygénase, ce qui induit une diminution du taux de prostaglandine dans les tissus, et par conséquent réduit l’inflammation et les symptômes douloureux associés. Les AINS ont des effets cliniques bien documentés sur la douleur chronique et aigüe, et constituent le principal traitement de la douleur musculo-squelettique. Lorsque la douleur est associée à un processus inflammatoire (comme dans le cas de l’arthrose ou de l’arthrite rhumatoïde), les AINS sont couramment utilisés.

L’introduction des inhibiteurs de la COX-2, ou coxibs, a représenté une amélioration thérapeutique concernant le profil de sécurité gastrique en entraînant une baisse de l’incidence des ulcères gastro-duodénaux ainsi qu’une baisse des complications associées aux ulcères comparés aux AINS non sélectifs conventionnels.

Cependant, des données récentes ont montré une augmentation significative du risque cardiovasculaire associé à l’utilisation des inhibiteurs de la COX-2 et de tous les AINS existants, ce qui a souligné l’importance d’identifier de nouvelles options thérapeutiques plus sûres pour le traitement de l’arthrose. Chez des patients présentant des risques de complications cardiovasculaires, une augmentation de la pression artérielle et un risque de thrombose (ce dernier relatif aux inhibiteurs de la COX-2) constituent un problème majeur. Une élévation, même faible, de la tension artérielle contribue à une hausse des incidents cardiovasculaires et de la mortalité. Il est intéressant de noter que plus de 50 % des patients arthritiques souffrent d’hypertension, dont la maîtrise peut être gênée malgré une thérapie concomitante contre l’hypertension. En outre, l’utilisation des AINS est également associée à des poussées d’hypertension chez des patients qui, au préalable, avaient une tension normale. Par ailleurs, même si ces complications sont moins fréquentes que les complications cardiovasculaires ou gastro intestinales, les AINS peuvent également entraîner des néphropathies graves, surtout chez des patients souffrant de déficience rénale.

Activité renforcée- Meilleure tolérance et réduction des effets secondaires- Nouvelles applications thérapeutiques cliniques

Les préoccupations concernant les effets secondaires cardiovasculaires potentiels des inhibiteurs de la COX-2, dont l’augmentation du risque d’apparition d’accidents cardiovasculaires graves, ont atteint leur apogée lors des retraits du rofécoxib (VIOXX) et du valdécoxib (Bextra ) du marché en 2004 et en 2005 . Ces retraits ont entraîné une augmentation de l’utilisation des AINS non sélectifs, malgré les encadrés avec mises en garde et autres avertissements quant aux risques cardiovasculaires et d’élévation de la pression artérielle qui ont été exigés aux Etats-Unis sur l'étiquetage de tous les AINS. En 2007,Arcoxia et Prexige, tout deux inhibiteurs de la COX-2, ont reçu des refus d’autorisation de mise sur le marché de la part de la Food and Drug Administration (FDA) et le celebrex est aujourd’hui le seul produit activement promu aux Etats-Unis. Entre avril 2006 et mars 2007, celebrex a atteint des ventes de 1,5 milliards de dollars US pour 13% des prescriptions.

Nicox estime le naproxcinod sera protégé par brevet jusqu’en 2019 mais ne peut toutefois garantir qu’elle obtiendra l’extension pour 5 ans du brevet dont l’échéance initiale est 2014.

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Valeur thérapeutique Profil thérapeutique élargi

En conséquence des effets secondaires décrits ci-dessus, des efforts conséquents ont été consacrés au développement d’anti-inflammatoires afin d’améliorer leur profil de tolérabilité. Ces efforts comprennent notamment la création de composés CINOD. La position de la Société concernant le développement du naproxcinod, son principal composé CINOD, repose sur le fait que le ce dernier soulage la douleur

1/ par le traitement des signes et des symptômes de l’arthrose de façon comparable à celle des AINS existants les plus performants en raison de la libération d’un AINS non sélectif ;
2/ par la libération prolongée de l’oxyde nitrique, semble ne pas avoir d'effet négatif sur la pression artérielle alors que les AINS, dont le naproxène, ont tendance à faire augmenter la pression artérielle systolique, en particulier chez les patients hypertendus ;
3/ stimule des agents protecteurs du système gastro-intestinal du fait de mécanismes dépendants de l’oxyde nitrique. Il est donc attendu que la tolérabilité gastro-intestinale et le profil de sécurité d’emploi du naproxcinod soient meilleurs par comparaison avec les AINS conventionnels (non sélectifs).

Le naproxcinod un produit clairement identifié

Vue d’ensemble du programme de phase 3

Le programme de phase 3 du Naproxcinod a été conçu avec des objectifs et effets étroitement encadrés afin de demander l’autorisation réglementaire de mise sur le marché aux Etats-Unis et en Europe . Nicox prévoit de soumettre une New Drug Application (NDA) pour le naproxcinod à la US Food and Drug Administration (FDA) à la mi-2009. D’après les recommandations de la FDA américaine afin de démontrer l’efficacité de nouveaux médicaments pour le traitement des signes et symptômes de l’arthrose il est nécessaire de montrer une efficacité supérieure par rapport au placébo, dans 2 essais cliniques conçus et contrôlés de façon rigoureuse en utilisant les 3 critères d’évaluation principaux suivants : douleur sur l’échelle de WOMAC, fonction physique sur l’échelle de WOMAC et évaluation générale par le patient de l’état de sa maladie.

Des comparaisons de non infériorité aux produits existants sont requises par l’Agence Européenne des Médicaments (EMEA) pour démontrer l’efficacité de nouveaux médicaments.

L’évaluation du profil de pression artérielle du Naproxcinod, par comparaison avec les AINS traditionnels et les inhibiteurs de Cox 2, est une autre question qui pourrait être un facteur important de différentiation sur les marchés anti-inflammatoires car il est de plus en plus reconnu que les traitements actuels peuvent augmenter la pression artérielle. Trois études ont été inclues dans ce programme de phase 3

A/ En 2008 NicOx a finalisé avec succès un programme de phase 3 de réglementation pour naproxcinod chez des patients atteints d'arthrose du genou (les études 301 et 302) et de la hanche (étude 303), avec les trois études de réalisation de résultats statistiques hautement significatifs sur les trois critères d'évaluation principaux portant sur l'efficacité (douleur et fonction physique sur l'échelle de WOMAC(TM) et évaluation générale par le patient de l'état de sa maladie), ainsi qu'une bonne sécurité d'emploi générale et une bonne tolérabilité . Le programme de phase 3 finalisé confirme l'efficacité du naproxcinod et atteint le profil produit cible .

- En juillet 2008, les premiers résultats de l'extension de 52 semaines de l'étude 301 portant sur la sécurité d'emploi ont été annoncés. Aucun problème de sécurité d'emploi n'a été révélé et une bonne sécurité d'emploi générale à long terme a été démontrée pour les deux doses de naproxcinod.

- Les premiers résultats de l'étude 302, chez 1020 patients souffrant d'arthrose du genou, ont été annoncés en septembre 2008. En plus d'atteindre les trois critères d'évaluation principaux à la 13ème semaine (p<0,001), les deux doses de naproxcinod (750 et 375 mg bid) se sont avérées statistiquement non inférieures au naproxène 500 mg bid à la 26ème semaine, en termes de variation moyenne par rapport aux valeurs de base des scores de douleur et de fonction physique sur l'échelle de WOMAC(TM).

- Les premiers résultats de l'étude 303 chez 810 patients souffrant d'arthrose de la hanche ont été annoncés en novembre 2008 . Le naproxcinod 750 mg bid a atteint les trois critères d'évaluation principaux portant sur l'efficacité, de manière hautement significative statistiquement (p<0,001).
En 2008, NicOx a complété avec succès une base de données approfondie décrivant le profil de pression artérielle du naproxcinod chez plus de 3000 patients, en utilisant les techniques de mesure de la pression artérielle en cabinet (OBPM) et de Mesure Ambulatoire de la Pression Artérielle (MAPA).

B/ Dernières données cliniques de phase 3 montrent clairement l’absence d’effet néfaste sur la pression artérielle :

Ensemble des données de phase 3 : réduction statistiquement significative de la pression artérielle par rapport au naproxène – Analyse de l’ensemble des données OBPM 301 302 et 303 ( analyse 304) variation moyenne de la pression artérielle entre la valeur de base et la moyenne des 2^ème,6ème et 3^ème semaines (pression artérielle systolique, pression artérielle diastolique)

Etude MAPA à doses croissantes (111) : réduction statistiquement significative vs. Naproxène sur l’ensemble de la durée de l’étude . Réduction constante des moyennes des 24 heures de la PAS et de la PAD par rapport aux valeurs de base pour l’ensemble des doses contrairement au naproxène

Etude MAPA de 13 semaines (112) a montré une réduction numérique de la pression artérielle vs. Naproxène et ibuprofène

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2/ LIBERATION D’OXYDE NITRIQUE UN MOTEUR R&D A MOYEN/ LONG TERME: objectif l’exclusivité de certains marchés de la santé de longue durée

Leadership dans le développement des médicaments donneurs d’oxyde nitrique.

Nicox considère que sa technologie brevetée de libération d’oxyde nitrique offre un avantage concurrentiel important pour la découverte et le développement de nouveaux candidats-médicaments à profil différentié. La Société se concentre sur le développement de thérapies innovantes qui s’adressent à des maladies fréquentes pour lesquelles la libération d’oxyde nitrique pourrait apporter des effets bénéfiques clairs. Les candidats-médicaments phares de la Nicox ciblent les patients souffrant de maladies cardiométaboliques et inflammatoires. Ces marchés sont caractérisés par une croissance stable à long terme, des besoins médicaux non satisfaits et à faible pénétration à l’échelle mondiale.

Au delà du Naproxcinod, Nicox possède un portefeuille de produits contenant de multiples nouvelles entités chimiques NEC de donneurs d'oxyde nitrique à des stades de développement clinique variés interéssantes avec des partenaires, dont Merck & Co (83,2% du CA) et Pfizer (16,8%), pour le traitement de maladies répandues et de maladies pour lesquelles il existe un réel besoin de médicaments améliorés, comme l'athérosclérose, l'hypertension, des maladies oculaires répandues et des troubles respiratoires.

Une gamme de candidats-médicaments équilibrée.

Des composés donneurs d’oxyde nitrique sont développés en phase préclinique ( NO donneurs rétinopathie diabétique en partenariat avec Pfizer et NO–corticoide).

Des composés donneurs d’oxyde nitrique sont également développés par Merck pour le traitement de l’hypertension, plusieurs études de phase 1 étant actuellement en cours. (antihypertenseurs-NO )

Le NCX 6560, en développement de phase 1 interne pour le traitement préventif des patients à haut risque cardiovasculaire.

Le PF-03187207, pour lequel Nicox et Pfizer discutent actuellement des droits, suite aux résultats des études de phase 2 dans le glaucome qui ne se sont pas révélés statistiquement significatifs sur le critère d'évaluation principal.

Le TPI 1020, développé avec Topigen, n’a pas obtenu en phase 2 l’activité différentiée nécessaire pour être promu en phase ultérieure de développement dans la Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO). Topigen et NicOx examinent actuellement d’autres opportunités thérapeutiques potentielles pour le TPI 1020 dans le domaine des pathologies respiratoires.

Le NCX 1047, développé dans le domaine de la dermatologie avec Ferrer, actuellement au stade préclinique.

Le programme de développement de recherches cliniques de Nicox est donc essentiellement axé vers:

A) Première cible commerciale visée : branche d’activité de la douleur et de l’inflammation à construire autour du naproxcinod. R&D Inflammation recherche NDA Naproxcinod (court à moyen terme).

B) Les maladies cardio métaboliques
La libération d’oxyde nitrique a également le potentiel d’apporter des bénéfices cliniques pour les maladies cardio métaboliques- principal domaine thérapeutique pour la R&D
Le NCX 6560 est un nouveau composé donneur d'oxyde nitrique qui devrait permettre l'amélioration des maladies cardiovasculaires graves. L'initiation de l’étude de phase 1 représente un progrès majeur pour Nicox a indiqué Michèle Garufi, PDG de Nicox car elle fait suite à des résultats précliniques prometteurs qui suggèrent que le NCX 6560 pourrait inhiber plusieurs étapes du développement de l'athérosclérose, un dysfonctionnement clef sous-jacent aux troubles cardiovasculaires. Ce candidat médicament prometteur est une nouvelle entité chimique découverte dans les laboratoires de recherche de Nicox , qui a le potentiel d'être développée pour des indications thérapeutiques cardiovasculaires allant au-delà de la baisse du cholestérol. « L'avancement du NCX 6560 en études cliniques fait suite à des résultats précliniques prometteurs, où il a montré une activité anti-plaquettaire et anti-inflammatoire supérieure et une amélioration de la fonction endothéliale in vivo, par rapport au Lipitor, en plus d'un effet similaire sur la réduction du taux de lipides », a indiqué Nicox.
Cette découverte constitue donc une étape clef et confirme bien la volonté et la décision stratégique des dirigeants de Nicox d'évoluer en tant que société pharmaceutique orientée vers la recherche ainsi que d'étendre et de diversifier ses projets de découverte de médicaments dans le domaine cardiométabolique où l'oxyde nitrique joue un rôle physiologique fondamental.

C) L’ ophtalmologie (maladies oculaires)

Nicox a effectué il y a quelques jours une communication scientifique significative sur le PF‑03187207 pour le glaucome présentés en collaboration avec Pfizer au congrès annuel de l'Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) à Fort Lauderdale, en Floride. Le PF‑03187207 est un analogue donneur d'oxyde nitrique de la prostaglandine F2‑alpha, qui a terminé en 2008 deux études de phase 2 aux Etats-Unis et au Japon, chez des patients souffrant de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire.

Les résultats de l'étude de phase 2 américaine présentés portaient sur 176 patients qui ont été randomisés et cinq concentrations différentes de PF‑03187207 évaluées et comparées au Xalatan (latanoprost) 0,005%, un produit breveté de Pfizer et le médicament le plus vendu pour le glaucome, avec un montant global des ventes en 2008 d’environ $1,7 milliards .

Le glaucome est une maladie caractérisée par une augmentation de la pression intra-oculaire susceptible de provoquer une atteinte du nerf optique. Aux 7ème, 14ème, 21ème et 28ème jours, l'administration de la plus forte dose de PF‑03187207 le soir a systématiquement réduit la pression intraoculaire (PIO) diurne à un degré plus élevé que l'administration le soir de Xalatan 0,005%.

Cette communication a été complétée par des informations portant sur une méta analyse de données cliniques obtenues avec le PF‑03187207 et sur plusieurs traitements actuellement utilisés pour le glaucome . Certaines de ces données précliniques ont notamment montré que le PF‑03187207 a provoqué une réduction de la PIO supérieure au Xalatan 0,005% dans différents modèles animaux.

Comme l’a indiqué Maarten Beekman, Vice-président du Développement Clinique et des Affaires Médicales de Nicox « nous pensons que le PF‑03187207 a un réel potentiel thérapeutique qui mérite d'être développé, grâce au potentiel d'amélioration de la réduction de la pression intraoculaire que présente la libération d'oxyde nitrique".

Actuellement , Pfizer continue de discuter activement avec Nicox des droits mondiaux de ce composé étant précisé que le PF‑03187207 est couvert par l'accord d'août 2004 entre les sociétés.

Enfin l’utilisation de la technique de libération de l’oxyde nitrique pourrait avoir un réel intérêt pour soigner les conséquences liées au diabète notamment celui de type 2 (insulino- dépendant) cas des rétinopathies pouvant conduire la cécité ou encore certaines pathologies respiratoires (Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive)° ou dermatologiques (NCX 1047 ). Les marchés potentiels avec des niches thérapeutiques parfaitement ciblées et spécialisées ne manquent donc pas et la concurrence non plus .

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Concurrence ciblée et persistante car existences de marchés porteurs

Nicox intervient dans un domaine très compétitif et qui évolue très rapidement. Il est en concurrence sur les principaux marchés pharmaceutiques avec des thérapies bien établies mais également avec des traitements de nouvelle génération.

Concernant le produit principal de Nicox pour le premier marché cible de l’arthrose, le naproxcinod sera en concurrence avec les AINS traditionnels et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, les opioïdes faibles, le paracétamol (acetaminophen) et les combinaisons de ces médicaments. En particulier, le naproxcinod sera en concurrence sur le segment de marché des AINS. Les retraits du rofecoxib (Vioxx), et du valdecoxib (Bextra) ont conduit à une augmentation de l’utilisation des AINS traditionnels non-sélectifs. En 2007, Arcoxia et Prexige, tous deux inhibiteurs sélectifs de la COX-2, ont reçu de la part de la FDA un refus d’autorisation de mise sur le marché. Le Celebrex reste ainsi le seul produit activement commercialisé aux Etats-Unis où les parts de marché des médicaments sous ordonnance prescrits pour l’arthrose sont approximativement réparties comme suit : Celebrex(10%), méloxicam (8%), ibuprofène (24%), diclofénac (6%), naproxène (14%) et autres médicaments (39%), sur la période entre avril 2007 et mars 2008 (source : IMS & IMS/Midas).

De plus, Nicox pourrait avoir à faire face à la concurrence d’autres sociétés pharmaceutiques ou biotechnologiques déjà actives ou se lançant dans le domaine de la libération d’oxyde nitrique. A la connaissance des dirigeants de Nicox, il existait fin 2008 au moins 4 sociétés pharmaceutiques travaillant dans le domaine des médicaments donneurs d’oxyde nitrique :
- Lacer (Espagne) développe entre autres le LA419, un composé donneur d’oxyde nitrique pour le traitement des troubles cardiovasculaires ischémiques, actuellement en phase 2.

- NitroMed Inc. (Etats-Unis) qui a mis fin à son programme de recherche exploratoire en mars 2006 et a déclaré ne pas avoir l’intention de poursuivre la recherche sur ses technologies brevetées de libération d’oxyde nitrique et dont Nicox vient de se rendre récemment acquéreur de ses principaux brevets non licenciés.

- Novokin (Canada) en est aux premiers stades de développement préclinique de certains dérivés d’AINS ayant des propriétés de libération d’oxyde nitrique.

- Renopharm Ltd. (Israël) développe des dérivés donneurs d’oxyde nitrique de produits naturels.

Par ailleurs, à la connaissance de Nicox , au moins 3 sociétés ont aujourd’hui axé leur activité de recherche et de développement de médicaments autour des implications thérapeutiques de l’oxyde nitrique: Medinox, Inc. (Etats-Unis), N30 Pharma (Etats-Unis) et Vasopharm Biotech GmbH (Allemagne). Cette liste n’est pas exhaustive car, dans le domaine des biotechnologies, de nombreuses sociétés de petite taille dont la structure n’est pas encore consolidée apparaissent puis disparaissent à court ou moyen terme. De plus, la recherche menée dans l’industrie pharmaceutique et dans les instituts privés et publics va continuer à générer de nouvelles thérapies. Il est également possible que d’autres sociétés développent avec succès des produits plus sûrs, plus efficaces ou moins chers que ceux de Nicox. De tels concurrents pourraient s’avérer plus efficaces que Nicox en termes de production et de commercialisation de médicaments.

Propriété intellectuelle étendue gage fondamental de protection de sa technologie

Au delà du fait que Nicox a déposé dans de nombreux pays, notamment en France et aux Etats-Unis, des demandes d’enregistrement de plusieurs marques dont « Nicox » il convient de signaler que les brevets et autres droits de propriété industrielle ou intellectuelle sont fondamentaux pour l’activité de Nicox. La politique du groupe est de déposer des demandes de brevets pour protéger sa technologie, y compris ses procédés et ses produits, ainsi que leur utilisation et leurs améliorations ultérieures présentant un intérêt potentiel pour le développement de son activité. Nicox s’appuie aussi, entre autres, sur des accords de confidentialité pour protéger sa technologie, ses candidats-médicaments, ses produits et ses secrets commerciaux. En janvier 2003, un département interne des brevets a été créé au centre de recherche de Milan, et depuis juillet 2003, ce département gère toutes les activités relatives aux brevets.

Tous les produits en développement de Nicox sont couverts par des brevets délivrés et des demandes de brevets, ou par des brevets sous accord de licence. Le portefeuille de brevets du Groupe comprend plus de 666 brevets délivrés et plus de 455 demandes de brevets au 31 décembre 2008. Aux Etats Unis, le portefeuille de brevets de Nicox comprend au moins 45 brevets délivrés et au moins 27 demandes de brevets. Au moins 31 brevets européens ont été délivrés par l’Office Européen des Brevets (OEB) et ont été validés dans les principaux pays européens. Au moins 36 demandes de brevets européens sont en cours d’examen auprès de l’OEB.

Le portefeuille de brevets et de demandes de brevets de Nicox couvre de nombreux produits. Le Groupe possède des brevets délivrés portant sur des produits d’une large gamme de dérivés AINS donneurs d’oxyde nitrique. Nicox a également déposé des demandes de brevets Nicox portant sur des assemblages de matières (« composition of matter ») qui couvrent une gamme de classes de médicaments comprenant les stéroïdes, les prostaglandines, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ainsi que d’autres antihypertenseurs, des composés anti-ulcère et des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase.

Afin d’obtenir la protection garantie par un brevet, Nicox commence généralement par soumettre une première demande de brevet européen ou américain, pour établir une date de priorité pertinente. Dans l’année de cette demande, Nicox soumet généralement une demande dans le cadre du Traité de Coopération des Brevets (Patent Cooperation Treaty ou PCT) et, en fonction de l’importance perçue de la découverte, dans des pays n’adhérant pas au PCT tels que l’Argentine. Dans les 30 mois suivant la date de priorité et après l’examen PCT, le Groupe dépose des demandes de brevet auprès de l’OEB, aux Etats-Unis, au Japon et dans d’autres pays importants comme l’Australie, le Brésil, le Canada, Hong Kong, la Norvège, Israël, la Corée, la Nouvelle-Zélande, la Pologne, le Mexique et la Russie. Les brevets délivrés par l’OEB couvrent la plupart des pays de l’UE et sont généralement validés par des brevets distincts dans chaque pays.

Concernant sa technologie brevetée, son savoir-faire et ses données qui ne sont pas brevetables ou sont simplement potentiellement brevetables, ou ses procédés autres que des procédés de production pour lesquels il n’est pas facile d’obtenir un brevet ou pour lesquels un brevet n’aurait pas véritablement de valeur ajoutée, Nicox a choisi de protéger ses intérêts en s’appuyant sur des accords de confidentialité avec ses salariés, ses consultants et certains de ses sous-traitants. De même, NicOx a pour politique de passer des accords de confidentialité avec ses collaborateurs et ses partenaires sous licence.

Au cours de l’exercice 2004, plusieurs brevets et demandes de brevets relatifs aux AINS donneurs d’oxyde nitrique ont été transférés au Groupe par AstraZeneca.

Un des concurrents de NicOx possède un brevet aux Etats-Unis qui porte sur des composés comportant un groupe de monoxyde nitrique ou un groupe de dioxyde d’azote liés à un médicament conventionnel. NicOx a obtenu de cabinets d’avocats réputés des consultations qui concluent que le brevet en cause ne serait pas valable. Néanmoins, si une action judiciaire était intentée à ce titre contre Nicox, cette dernière n’aurait pas la garantie d’obtenir gain de cause ou d’obtenir, à des conditions commercialement acceptables, une licence pour commercialiser ses produits donneurs d’oxyde nitrique.

Le rachat par Nicox du portefeuille de brevets non-licenciés de la société de biotechnologie américaine Nitromed portant sur la libération d'oxyde nitrique constitue donc une excellente opération en vue de parer tout éventuel obstacle à la réussite du développement clinique de certaines de ses molécules phares (dont le Naproxcinod) de son portefeuille. Pour rappel il convient en effet de se souvenir qu’en mai 2003, Merck et NitroMed avait fait opposition auprès de l’Office Européen des Brevets au brevet européen n° 904 110 de NicOx relatif à la réduction de toxicité de médicaments grâce à l’utilisation de composés organiques comportant un groupe nitrate ou des composés inorganiques contenant un groupe oxyde nitrique. Le 19 juin 2007, l’Office Européen des Brevets, faisant droit à la demande de Merck et NitroMed, avait alors annulé le brevet précité, étant précisé qu’aucun des produits du portefeuille actuel de NicOx n’est couvert par le brevet ayant fait l’objet de cette opposition.

CONCLUSION

Avec plus de 666 brevets accordés et plus de 455 demandes de brevets au 31 décembre 2008 , une trésorerie suffisante jusqu’à la fin de 2010 ainsi qu’un management très professionnalisé et compétent Nicox occupe, dans le domaine de l’oxyde nitrique, une position particulière sans équivalent en matière de propriété intellectuelle. Sa stratégie de développement cohérente et ambitieuse lui vaut une reconnaissance grandissante de sa technologie sans équivalent et des marchés . Nicox se distingue en effet par ses choix de risques limités et sa volonté de maximiser les résultats. La structure de coût optimale avec la plus grande part des investissements dédiée à la R&D (80% des dépenses) et des coûts récurrents réduits au minimum a permis à Nicox de gagner la confiance des investisseurs.

La spécificité et la diversité de son pipeline clinique actuel permettent d’envisager prochainement une commercialisation rapide et efficace en s’alliant avec des groupes pharmaceutiques internationaux pour des médicaments destinés à un marché large, où les médecins généralistes sont les principaux prescripteurs, tels que notamment les marchés du traitement de la douleur et de l’inflammation ou des maladies cardio-vasculaires.

Nicox entreprise orientée dès l’origine vers la biopharmacie veut donc aujourd’hui poursuivre sa croissance avec l’objectif de devenir une société pharmaceutique intégrée leader dans la recherche, le développement et la commercialisation de médicaments libérant de l’oxyde nitrique. Dans ce but Nicox a su rapidement faire le tri et les choix stratégiques nécessaires afin de prendre en marche le train du big band de l’oxyde nitrique pour essayer d’en devenir l’un des chefs d’orchestre principal . Cette dernière cible pourrait en effet s’avérer prochainement un pari intéressant et gagnant particulièrement en cas de réussite et d’homologation d’un ou plusieurs de ses candidats médicaments actuellement en phase clinique avancée étant donné le formidable potentiel que représentent aujourd’hui les enjeux liés au secteur de la santé où seuls les vainqueurs subsistent. Les principaux défis sont en effet aujourd’hui notamment la montée de la concurrence des génériques, le renforcement des normes réglementaires d’homologation, l’accroissement des opérations de concentration de la part des big pharma classiques dont l’intérêt pour les biothérapies de demain ne cessent de croître car elles représentent de futurs et nécessaires relais de croissance.

C’est pourquoi le Naproxcinod apparaît donc aujourd’hui pour la communauté scientifique et financière comme un test important portant sur les réelles capacités de Nicox à mener à bon terme le développement clinique de l’une des molécules phares de son portefeuille afin d’en assurer une commercialisation la plus étendue possible.

REFERENCES sources de presse divers et notamment site de Nicox : http://www.nicox.com

pwelcome a écrit:: LE BIG BAND DE L’OXYDE NITRIQUE

L’annonce du rachat par Nicox du portefeuille de brevets non-licenciés de la société de biotechnologie américaine Nitromed a été apprécié par la communauté boursière . Selon les termes de l'accord, Nicox versera à Nitromed 2 millions de dollars à la signature et 4 millions de dollars supplémentaires une fois certains critères commerciaux à venir remplis par Nicox. ]. L’oxyde nitrique intervient également dans de nombreux mécanismes biochimiques et physiologiques qui jouent un rôle clé dans la prévention ou la cicatrisation des lésions du tractus gastro-intestinal. L’oxyde nitrique stimule la sécrétion de mucus par la membrane qui borde l’estomac et l’intestin. Il aide aussi à réguler la pression sanguine dans les vaisseaux capillaires qui nourrissent les parois et la membrane du tractus gastro-intestinal ainsi qu’à réduire l’adhésion des leucocytes.

Merci pour ce post Pwelcome
Mais ce sont des EUROS Twisted Evil

NicOx S.A. (NYSE Euronext Paris : COX) annonce aujourd’hui avoir acquis le portefeuille de brevets non-licencié de Nitromed couvrant des composés donneurs d’oxyde nitrique. Cette acquisition confère incontestablement à NicOx une position prééminente sur le plan mondial en termes de propriété intellectuelle sur cette technologie. Elle comprend un grand nombre de nouveaux brevets présentant des applications potentielles dans les domaines principaux de NicOx, les maladies inflammatoires et cardiométaboliques. Selon les termes de l’accord, NicOx versera à Nitromed €2millions à la signature et €4 millions supplémentaires une fois certains critères commerciaux à venir remplis par NicOx.

Nombre de messages : 640 Date d'inscription : 09/03/2007

beurk beurk ok merci DAN pour la rectification de cette coquille!!!!!!!!!

pwelcome a écrit:: beurk beurk ok merci DAN pour la rectification de cette coquille!!!!!!!!!

De rien !

D'autres ont fait la boulette avant toi ! Wink

Merci à toi pour ton post. cheers

Nombre de messages : 640 Date d'inscription : 09/03/2007

Aurel à l'achat : objectif à 21 €

mercredi 13 mai 2009

Acheter
9,65€ Cours au 12/05/09
21€ Objectif de cours
Nicox
Biotechnologie
Résultats du T1 sans surprise
NCOX.PA - COX FP - FR0000074130
Informations boursières
Capitalisation 458,3 M€
Nb de titres 47,5 millions
Flottant (%) 95,4
Extrêmes 12 m 11,59/4,4 €
Performances(%) 1m 3m 12m
Perf. Absolue 6,16 1,90 -12,75
Perf. Relative -2,30 -6,69 34,83
Données financièresAu 31/12 2008 2009E 2010E 2011E(M€)
CA 3,4 18,1 40,1 84,0
EBITDA -79,2 -28,9 -18,0 14,3
EBIT retraité -79,2 -28,9 -18,0 14,3
EBIT publié -79,2 -28,9 -18,0 14,3
RNpg publié -73,9 -20,5 -2,5 27,1
RNpg retraité -73,9 -20,5 -2,5 27,1(€)
BPA retraité -1,56 -0,43 -0,05 0,57(X)
VE/CA ns 11,96 2,03 1,67
VE/EBITDA ns ns ns 9,80
VE/EBIT retraité -4,50 -7,52 -4,51 9,80
PE publié ns ns ns 16,9
PE retraité ns ns ns 16,9(%)
Rendement 0,0 0,0 0,0 0,0
ROCE -324,1 -175,3 -86,3 37,7
Gearing -84,3 -856,3 -4944,7 -6161,3

Nicox Relat ive t o SBF 250 (Rebased)

Pas de surprise dans les résultats financiers
Une trésorerie confortable pour tenir jusqu’à fin 2010
Acheter. Objectif de cours 21€.

Des résultats financiers sans surprise

Le CA du T1 09 ressort à 0.4M€ (contre 1.4M€ pour le T1 08)° provenant principalement du financement de la recherche par Pfizer. Les charges
opérationnelles s’élèvent à 13.7M€ en baisse par rapport aux 17.5M€ pour la même période en 2008. Cette diminution des charges est due à la baisse des dépenses R&D suite à la fin du programme de phase III de naproxcinod. La perte nette s’élève quant à elle à 11.2M€ (vs 13M€ au T1 08).

Une trésorerie suffisante pour assurer le développement jusqu’à fin 2010 NicOx dispose à la fin du T1 09 d’une trésorerie, équivalents et instruments financiers d’un montant de 84.6M€ (74.6M€ en trésorerie et équivalents) contre 104.7M€ à la fin de l’année 2008. Les dépenses de R&D vont significativement diminuer en 2009 suite à la fin du programme de phase III de naproxcinod.
Même si les frais commerciaux devraient augmenter au cours de l’année (préparation de la commercialisation de naproxcinod), le cash burn de NicOx va fortement diminuer au cours de l’année. La société anticipe que sa position de trésorerie lui permet d’assurer, sans financement externe, ses activités jusqu’àfin 2010.

Naproxcinod, soumission du dossier prévue mi 2009
NicOx a réitéré son objectif de soumettre le dossier (NDA) de naproxcinod auprès de la FDA mi 2009. La société indique également que les discussions de partenariat se poursuivent, nous anticipons la signature d’un partenariat au cours de l’été 2009.

Acheter. Objectif de cours 21€.
Nous réitérons notre recommandation Acheter qui est fondée sur une commercialisation de naproxcinod avec un profil de pression artérielle amélioré par rapport au naproxène (estimations Aurel, pic des ventes : 1.4Mds USD en 2015) et la signature d’un accord de co-commercialisation pour les USA mi- 2009 (estimations Aurel, upfront 147M€, milestones 300M€, royalties de 20% sur les ventes). Prochain news flow d’importance : signature d’un partenariat de cocommercialisation pour naproxcinod (mi 2009)

Nombre de messages : 515 Date d'inscription : 15/05/2008

carl j pepine
CONCLUSION
NO clearly has a critical role in the maintenance and repair of
the vasculature, and a decrease in bioavailable NO is linked to
adverse outcomes. This background provides the rationale for
exploring the potential therapeutic role for NO-donating agents
in the prevention of adverse cardiovascular outcomes.

TOUT L'ENJEU de la techno NO pratiquement résumé....

daté du 1er mai 2009 (san francisco?)
references: 2009 Elsevier Inc. All rights reserved. • The American Journal of Medicine (2009) 122, S10–S15

merci messieurs pwelcome & vinsse Smile

cdlt

Invité

merci egalement a vous 2..et d'ailleurs article aurel plus complet ,pas mal!

merci !

Nombre de messages : 640 Date d'inscription : 09/03/2007

merci à vinsse pour son article pris sur the American Journal of Medecine ( véritable source d'infos médicales souvent interessantes )

» COMBINAISON OXYDE NITRIQUE/VIOXX
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