Evaluation de la méthodologie de l’étude IIb du BOL303-259

Evaluation de la méthodologie de l’étude IIb du BOL303-259

L’objectif de l’étude de phase IIb du BOL303-259 est de montrer un objectif principal significatif : La PIO moyenne diurne au 28e jour doit être significativement meilleure sous BOL303-259 que sous Xalatan.
Quels sont les moyens dont bausch and Lomb peuvent disposer :
Augmentation de la puissance de l’étude
Limiter la dispersion des mesures
Sélectionner la meilleure période de mesure
Donner la meilleure dose de produit

Le critère principal devra être validé par une amélioration significative de la PIO sous BOL303-259 versus Xalatan.
Le BOL303-259 est donné le soir. Dans la première étude le collyre était donné le soir ou le matin permettant les mesures uniquement dans la journée mais avec des valeurs de la PIO sur les 24h.
La mise en évidence de la valorisation de l’amélioration de la PIO des patients sous BOL303-259 par rapport aux patients sous Xalatan passe par plusieurs conditions :
1) augmenter la puissance de l’étude, c'est-à-dire le nombre de patients 400 pour cette étude contre 327 pour l’étude de Pfizer
2) augmenter la puissance de l’étude par la diminution du nombre de bras de l’étude, les comprimés sont donnés le soir uniquement
3) Diminuer la dispersion des mesures, le comprimé est donné uniquement le soir et la PIO n’est probablement pas mesurée la nuit. Les mesures ont lieu que sur la période 12 à 24h après l’instillation du collyre.
4) Mettre en évidence un delta plus important d’amélioration de la PIO sous BOL303-259, les études précédentes ont montré que le NO semblait prolonger l’action du Xalatan et que les résultats étaient significativement supérieurs 20h après administration. Dans cette nouvelle étude les mesures concernent la deuxième partie de journée puisque le comprimé est donné le soir et que la PIO n’est, à priori, pas mesurée la nuit.
5) Prendre la dose la plus adaptée, c’est le but de l’étude. Dans la première étude c’était la dose la plus forte qui était la plus performante. On peut supposer que cette étude permet d’utiliser des doses encore plus importantes (les effets secondaires dans la première étude étaient léger) et que les effets secondaires seront regardés de prés. On pourrait aussi penser que des doses moins importantes pourraient être testées afin d’adapter la dose significativement efficace avec le moins d’effets secondaires.

Les critères secondaires devront être bien évaluées. Les critères secondaires pourraient permettre l’établissement des critères différentiant par rapport aux associations avec le Xalatan (Xalatan associé à un produit X et BOL303-259 associé au produit X).

Un autre critère de cette étude est d’être une étude en simple insu.
Les patients prennent le même produit à la même dose pendant 28jours après tirage au sort.

Cette étude supprime les mesures avec des doses les moins importantes, la période de mesure la moins différentiente avec le Xalatan, une dispersion des mesures toujours néfaste pour l’étude statistique et augmente le nombre de patients. Par ailleurs la puissance de l’étude nécessaire a pu être calculée avec plus de précision du fait des données études antérieures de Pfizer.

resultats quand ?

Résultats avant fin

Philippe,
j'aurais besoin de tes lumières sur cette étude:
le produit est donné le soir, les mesures de la PIO se font le matin.
Or, dans la phase 2 de pfizer, la diminution de la PIO était significative 20h après la prise du médicament, comme tu le rappelles si bien.

Dans la phase 2 de BOL, y a t il 20h entre la prise et la mesure de la PIO?
A priori, non....
Merci de tes lumières.

C'est un peu surprenant de ne mesurer la PIO que le matin alors que les meilleurs résultats de Pfizer étaient à 4 PM (avec administration le soir) : www.oic.it/~egsmadrid2010/pdf/ps3a/P3.1.pdf

"Le critère principal d’efficacité est la réduction de la PIO diurne moyenne au 28ème jour."
La PIO semble mesurée le jour, je n'ai pas lu que la mesure était faite uniquement le matin.
La mesure le matin pourrait correspondre de 12 à 16h après la prise du collyre si l'on suppose une administration à 20h la veille.
Si la mesure est diurne: par exemple de 8h à 20h la mesure serait alos effectuée 12h à 24h après l'instillation du collyre.

C'est Raymond qui l'a écrit dans un de ses derniers messages. Pourtant sur clinicaltrials, il est effectivement question de PIO diurne moyenne au 28ème jour.

Mon interlocuteur s'est pt etre trompé... lol

Bah, en fait, c'est peut-être plutôt logique quand même.

Si les résultats sont bons le matin, sachant qu'on sait que c'est meilleur l'après-midi, et bien, c'est parfait!

C'est un détail qui a certainement son importance et cela prouve l'opiniâtreté de certains forumeur à mener leur recherche d'informations à fond, mais j’espère tout de même que les épidémiologistes et les médecins spécialistes de la chose y ont déjà pensé en priorité.

Les premiers résultats de phase 1 et 2 étaient déjà positifs, c'est juste une question d'éclairage pour bien mettre en évidence l'effet potentialisateur du NO.

sffcc9296 (Sylvie) a écrit:

Bah, en fait, c'est peut-être plutôt logique quand même.

Si les résultats sont bons le matin, sachant qu'on sait que c'est meilleur l'après-midi, et bien, c'est parfait!

J'ai pas compris ...

Bonsoir à tous,



L'objectif de cette étude clinique est de déterminer la concentration du médicament le plus efficaces, un peu comme une F1 qui fait des réglages sur la piste pour être au maximum de son potentiel et ainsi prétendre être à la hauteur pour s'aligner sur la ligne de départ.

Je voulais simplement dire qu'ils sont peut-être partis de l'hypothèse, au vu des résultats concordants de Pfizer, que la PIO était de toute façon toujours plus basse l'après midi.

Néanmoins, ils veulent aussi que ce soit bon le matin. Donc ils se contentent de faire les mesures le matin, se disant que si c'est OK le matin, ça sera forcément aussi OK l'après midi. Pour une ph2, c'est peut-être suffisant. La ph3 serait plus complète je suppose.

Croisons les doigts pour que les résultats du matin leur conviennent.

Vivement les résultats...Mais spéculation en cours il me semble sur le titre..

Dans le tableau cité par Sylvie

On constate:
1) un faible effectif dans chaque groupe
2) la PIO de base est plus élevée dans le groupe PF207 après midi (27.90), le gain de 8.2 est donc peut être surévalué d’autant que la dérivation standard est élevée (4.01) ce qui rend compte de la dispersion des mesures. Les autres valeurs de la PIO de bases sont similaires (26.76, 26.55 26.70) avec une dérivation standard un peu supérieure à 2 (hormi les mesures l’après midi sous Latanoprost à 2.87 avec un effectif plus important)
3) La différence des moyennes des mesures par rapport à la référence de base montre :
a. Les mesures sous Latanoprost sont plus élevée le matin que l’après midi. La différence est significative à 1.23
b. Le gain l’après midi sous PF207 est de 0.88 par rapport aux mesures l’après midi des patients sous Latanoprost (mais les mesures de base sont douteuses).
c. La comparaison des mesures du PF 207 du matin au Latanoprost l’après midi est défavorable au PF207 (-0.21) non significativement.
d. La comparaison des mesures du PF de 207 le matin aux mesures du Latanoprost du matin est favorable au PF 207 (1.07) non calculée dans ce tableau soit un gain de 17.7% de la PIO sous PF207 par rapport au Latannoprost.

Ainsi l’on pourrait comprendre pourquoi les mesures du matin apparaissent plus intéressantes à comparer que celles de l’après midi. Ce qui rejoint ce que Raymond soulignait de l’intérêt des mesures réalisées le matin.

La pression intra oculaire moyenne chez un patient non malade est comprise entre 12 et 21 mm de Hg. La pression intra oculaire de base des patients présentant un glaucome dans l’étude de Pfizer est de 26 à 27mm de Hg. Les traitements permettent de diminuer la PIO sous les 20mm de Hg. Le Latanoprost permet un gain de 6 à 7mm de HG dans l’étude et le PF207 de 7 à 8mm de Hg.

Philippe, dans le tableau, les mentions AM et PM à coté de PF7207 et LAT indiquent des administrations du produit le matin ou le soir. Rien à voir avec l'heure de la mesure de la PIO (matin ou après midi). La PIO du tableau est la PIO diurne moyenne sur 8 am, 10 am, 1 pm et 4 pm. Le tableau montre donc que, que ce soit LAT ou PF7207, une administration le soir est préférable à une administration le matin. C'est pour cela, j'imagine, que dans la phase2 en cours de B&L, les produits sont cette fois toujours administrés le soir.

La différence de PIO entre le matin et l'aprés midi est seulement rapidement évoquée dans un phrase : The greatest diurnal IOP reduction was observed in the PF-207 0.04% PM group with a numerically greater IOP reduction relative to LAT PM consistently observed at
the 4 pm time point, reaching statistical significance only on Day 21 (LS mean difference versus latanoprost pm: Day 7, 1.17 mmHg; Day 14, 1.25 mmHg; Day 21, 1.86 mmHg [p = 0.017]; and Day 28, 1.03 mmHg).

Merci

On voit que les différences moyennes 116 vs LAT des mesures à 4pm (1.17, 1.25, 1.86 et 1.03mmHg selon les jours) sont un peu meilleures que la différence moyenne de la moyenne sur la journée (qui est de 0.88mmHg le 28ème jour).

Si les mêmes résultats sont reproduits par B&L, on devrait théoriquement, avec une mesure le matin, trouver une différence moyenne 116 vs LAT un peu inférieure à 0,88mmHg. On peut penser qu'ils auront dimensionné l'étude pour que cette différence soit cette fois significative. (Pfizer avait dimensionné son étude en tablant sur une différence plus grande).

On constate au 28e jour après instillation du collyre
1) La série PF207 :
a. PF207 instillé le soir est un petit groupe (n=25 VS Lat n=38)
b. La moyenne des mesures des PIO de base est plus élevée que dans les autres groupes de 1mm de Hg
c. La dispersion des mesures est plus importante que dans les autres groupes (dérivation standard à plus de 4.01 vs 2.87 dans le groupe Lat)
2) Le dosage le plus élevé apporte le meilleur résultat avec une bonne tolérance. Un dosage encore plus élevé serait intéressant à évaluer. C’est peut être pourquoi le choix du dosage est le critère principal de cette étude IIb.
3) La méthode consistant à comparer les mesures de l’ensemble des mesures (PF207 et Latatanoprost) et celles de l’après midi (PF207) pourrait être contestable. La comparaison des mesures avec instillation du collyre le soir (PF207 et Lat) parait plus adaptée à ce que l’on pourrait obtenir avec cette nouvelle étude. La comparaison des mesures lors de la prise de collyre le matin n’est pas en faveur d’un intérêt du PF207. Par contre la prise le soir pourrait mettre en évidence une prolongation de l’action du PF207 sur la PIO. Le faible nombre de patients, la dispersion importante des mesures et la moyenne des mesures de la PIO élevée dans le groupe PF207 instillé le soir rend les résultats comparatif au Latanoprost instillé le soir douteux.

Bonjour, et pour les non spécialiste c'est positif ou pas ?

Bausch and Lomb a du évaluer les possibilités d'une étude positive.
Evaluer les causes de l'absence de concordance avec les objectifs prévus et les résultats obtenus par Pfizer.
Corriger la puissance de l'étude et la méthodologie d'analyse.
Modifier le moment de l'instillation du collyre.
Bausch and Lomb a corrigé un certain nombre de paramètres pour obtenir un résultat positif sur une étude IIb avec un effectif beaucoup plus important.
Dans l’étude PF207, les résultats à J7, J14, et J21 montrent une différence croissante de plus de 1mm de Hg par rapport au Latanoprost.
A la même dose de collyre, avec un effectif plus important un nombre de groupe d’étude plus limité et un nombre de mesures moins important, l’étude IIb a devrait avoir des chances d’être positive pour un ou plusieurs dosages.

merci beaucoup croisons les doigts et attendons fin mars si j'ai bien compris ?

Je reprends ces elements:
Etude avec plus de patients, moins de groupes, moins de dosage. Tous evalue le matin.
Dans la precedente etude, la comparaison se faisait sur la moy journaliere de la pio. Or on sait sue les resultats sont meilleurs avec une prise le soir et un dosage le matin (+17% selon philippe a qui je fais confiance).
Donc si je comprends bien l etude devrait reussir a faire ressortir de la significativite puisque +12% n etait pas suffisant au cours de l etude de pfizer. On cherche donc ici a rendre significatif ce +17%.

Sylvie et philippe, est on ok?

Le message du 13 jan 10h51 n'est pas correct (erreur d'interprétation du tableau). Le 17% de différence concerne l'administration le matin.

Je récapitule :

1. Administration le matin et mesure PIO journalière moyenne : écart de 1,07mmHg (soit en relatif 17%) en faveur du 7207. Non retenu car, que ce soit LAT ou 7207, une administration le soir est meilleure.

2. Administration le soir et mesure PIO journalière moyenne : écart de 0,88mHg (soit en relatif) en faveur du 7207.

3. La baisse de la PIO a l'air plus importante l'après midi que le matin . A 4pm : 1.17, 1.25, 1.86 et 1.03mmHg selon les jours, à comparer à la moyenne des 4 mesures = 0,88mmHg
Donc, logiquement, si on ne mesure plus que le matin et non plus 4 fois + moyenne, l'avantage du 7207 devrait être un peu moins important (<0,88mmHg).


Mais bon, B&L savait tout cela avant de reprendre les études de Pfizer. Le pb, c'est qu'on ne sait pas ce qu'ils veulent.

Ou bien, la différence de PIO obtenue par Pfizer leur convient et ils veulent juste des résultats significatifs. Dans ce cas, un re dimensionnement adéquat de l'étude devrait le permettre.

Ou bien, ils veulent des résultats meilleurs (résultats que Pfizer espérait au vu des études précliniques) et là c'est beaucoup plus aléatoire.