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 Blog Camargo

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chopy

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MessageSujet: Blog Camargo   Jeu 24 Juin - 20:48

Pro-drug denied
Published May 19th, 2010 in 505(b)(2) Issues, 505(b)(2) Process and News Commentary. 0 Comments
I am frequently asked if 505(b)(2) projects fail or whether any NDA submissions are rejected. My answer is that the vast majority succeeds and are eventually approved. Those that fail more often are due to money or design issues, not execution risks. Today I discuss an example of a failure based, in large part, on design.

On May 12, 2010 the Joint Meeting of the Arthritis Advisory Committee (AAC) and the Drug Safety and Risk Management Advisory Committee (DSaRM) voted 16-1 against recommending for approval NicOx’s naproxcinod for the treatment of the signs and symptoms of osteoarthritis. NicOx was hoping to show that naproxcinod, a pro-drug of naproxen, had a safer cardiovascular (reduced elevation in blood pressure) and gastrointestinal profile than naproxen with the same efficacy. Studies for GI tolerability and blood pressure failed to meet required endpoints and non-inferiority trials did not suggest any difference between the pro-drug or naproxen. Thus, NicOx S.A. ends up with an expensive “generic” to naproxen. A disclaimer: Camargo was not involved in this development and it is not certain that 505(b)(2) was actually used (but could have).

Per the FDA briefing document: Naproxcinod is a non-steroidal anti-inflammatory drug designated as 4-(nitrooxy) butyl (2S)-2-(6-methoxynaphehalene-2-yl) propanote and it has the following chemical structure:



Following absorption, this new molecular entity is metabolized to the NSAID naproxen and an organic nitrate butanediol mononitrate (BDMN) releasing moiety and subsequent downstream metabolites [gamma-hydroxybutyric acid (GHB) and butanediol (BD)]. BDMN is the moiety responsible for donating nitric oxide (NO).

Thus, the nitrate yields nitric oxide like the vasodilators nitroglycerin and isosorbide dinitrate. Per the Directors memorandum [hyperlink, page 5): "The purported benefit of the NO component of the drug is a reduction in NSAID-related gastropathy and a mitigation of the expected blood pressure elevation after NSAID initiation. According to the Applicant, NO is thought to stimulate GI protective factors that are negatively affected by NSAIDs, such as mucus production, secretion of bicarbonate and increased blood-flow in the gastric mucosa. Also according to the Applicant, the release of NO from naproxcinod is intended to counteract the rise in BP seen with NSAIDs in both normotensive and hypertensive patients, possibly via a decrease in Angiotensin II production and action through down-regulation of the synthesis of angiotensin converting enzyme (ACE) in the endothelium, as well as Angiotensin II type 1 receptors (AT1) in vascular smooth muscle cells."

NicOx conducted 35 studies for the NDA submission:

•Twenty-six (26) Phase 1 studies consisting of single and ascending dose studies, bioavailability and bioequivalence studies, pharmacokinetics studies in healthy young subjects, elderly subjects and Japanese healthy subjects, a mass balance study, drug interaction studies, special population studies , QT study, ambulatory blood pressure monitoring studies and gastrointestinal studies.
•Five (5) Phase 2 studies consisting of dose–ranging studies, single-dose acute dental pain studies, and an endoscopy study.
•Four (4) Phase 3 studies consisting of three adequate and well-controlled efficacy and safety studies in patients with osteoarthritis of the hip or knee, and one-long term safety study.
In the 3 phase 3 studies, the FDA concluded that the non-inferiority of naproxcinod to naproxen was not demonstrated in replicated studies; in one study naproxcinod was shown inferior. The study design was a possible culprit. Generally, in a non-inferiority trial the sponsor needs to show that the difference in treatment effects are clinically insignificant. This means that that the difference should be a small percentage of the overall treatment effect. NicOx found a treatment effect size of 12mm in the WOMAC pain and function endpoints in their Phase 2 program yet used 8mm for the confidence intervals for the Phase 3 study – and still failed one study. An FDA review of the adverse events reported in these 3 studies demonstrated that naproxcinod and naproxen had the same profile expected of the NSAID class.

NicOx also conducted trials specifically looking at the effects of NO on lowering blood pressure. The reviewer in FDA Division of Cardiovascular and Renal Products concluded (page 50):

"Following treatment with naproxcinod, BP was not consistently less than baseline through the dosing interval. Although less of an effect was noted compared to naproxen in general, this was not sustained through the inter-dosing interval. More than two-fold changes in peak-trough effects were noted in some ABPM recordings.


•Based on information available to date a consistent effect on both systolic and diastolic BP is mainly present at peak.
•The effect through the dosing interval is variable.
•Typically drugs with meaningful effects on cardiac outcomes have an effect on systolic and diastolic BP that persists through the dosing interval. In this case the potential impact on cardiac outcomes is unclear."
Could it be possible that there isn't sufficient NO present at the required dose of naproxen?*

To show improved gastrointestinal safety, NicOx conducted three (3) endoscopy studies in (2) healthy subjects and (1) osteoarthritis patients. Note that just prior to the Advisory meeting NicOx had asked to withdraw the ulcer claim. The studies are presented in the following table:





The reviewer from FDA's Division of Gastroenterology Products outlined the following study criteria used for approval (emphasis mine) of products (e.g., PPIs) for the reduction of NSAID-induced ulcers:


•defined an ulcer as a lesion ≥ 3 mm with depth as measured by endoscopic examination

•DGP has accepted Phase 3 study designs with proportion of patients who develop ulcers as a primary endpoint in these trials

•number of ulcers is not generally accepted as a primary endpoint

•DGP has not accepted the use of erosion as a primary endpoint

•in general, DGP recommends study durations of at least 6 months; The prescription proton pump inhibitors currently marketed for this indication, esomeprazole, lansoprazole, and the naproxen/lansoprazole combination product, were supported by studies of 3 months and 6 months duration

Thus, the reviewer noted that studies 0002 and 0027 did not use endpoints or duration consistent with studies used for approval of PPI's. Study 0005 was reviewed with the caveat that it was only 6 weeks (not months) duration. The comparison of incidence of ulcers in this short study gave a point estimate (naproxcinod/naproxen) of 0.70 (95% CI, 0.48, 1.03) p=0.07. The results were not significant and the difference was judged to be not clinically meaningful.


I emphasized in the text above that the FDA used criteria that were used for PPI product approval. NicOx didn't want treatment but just wanted labeling that showed show an improvement. Nevertheless, using NicOx's own pre-defined study endpoints, the proposed product was demonstrated to be not any better than naproxen.


NicOx's briefing document to the Advisory Committee tried to focus the review on the improved blood pressure profile of their product over naproxen. They conclude [page 16]:


“Naproxcinod represents an additional treatment option for physicians and OA patients, combining the proven efficacy and safety of naproxen with an NO-donating moiety that mitigates some of the known side effects of NSAIDs. Naproxcinod is less likely to increase BP than NSAIDs, which may be of particular importance to OA patients with pre-existing hypertension. The overall benefit/risk profile of naproxcinod 750 mg bid and 375 mg bid is positive and supports its use for the relief of the signs and symptoms of OA.” As I summarized above, FDA’s analysis of the BP data indicated that naproxcinod was not sufficient to label it as an antihypertensive. Ultimately the Advisory Committee agreed that the effect was not consistent.


Here is the broader issue for us in the 505(b)(2) world: we are developing improvements to existing products and in order for them to be a commercial success we must be able to promote the difference from what is often the generic RLD. In order to be able to legally promote a difference, the data must be on the label. What studies are sufficient to be included in the label? Do the data need to show clinically meaningful difference (an objective standard) or simply statistically different? Does the answer to the latter question depend on which section of the label we want to have modified? I’m uncomfortable leaving questions unanswered at the end of this posting, but the general answer is, it depends on each circumstance. Camargo meets with FDA several times per month on these issues. It is very important to document your case thoroughly and meet with FDA. Perhaps NicOx did, but then why were many study endpoints so far off from FDA’s usual standards?


_______________________

* NicOx states:

“While the maximal total daily nitrate intake through naproxcinod 750 mg bid is 268 mg and is close to the WHO Acceptable Daily Intake (ADI) set for nitrate intake in food consumption (3.7 mg/kg or 222 mg for a 60-kg person or 339 mg for a 93-kg person, the average weight of patients in US pivotal studies), it is more than 4 times below the nitrate intake proposed by the high-nitrate Dietary Approach to Stop Hypertension (DASH) diet (i.e. 1,222 mg). Nitrate intake from naproxcinod corresponds to the same nitrate content found in 100 mL of fresh organic beetroot juice, or in 50 g of rocket salad or 100 g of spinach, lettuce, rhubarb or cabbage.”
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chopy

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MessageSujet: Re: Blog Camargo   Jeu 24 Juin - 21:25

Traduc google

Pro-drogue refusé
Publié le 19 mai 2010 à 505 (b) (2) questions, 505 (b) (2) Processus et commentaires Nouvelles. 0 Commentaires

Je suis souvent demandé si 505 (b) (2) projets échouent ou si les observations NDA sont rejetées. Ma réponse est que la grande majorité réussit et sont finalement approuvé. Ceux qui échouent le plus souvent sont dus à des questions d'argent ou de conception, pas de risques d'exécution. Aujourd'hui, je discute un exemple d'une défaillance basée, en grande partie, sur la conception.

Le 12 mai 2010, la Réunion conjointe du Comité consultatif d'arthrite (AAC) et l'innocuité des médicaments et des risques Comité consultatif de gestion (DSaRM) ont voté contre 16-1 recommander l'approbation pour le naproxcinod de NicOx pour le traitement des signes et symptômes de l'arthrose. NicOx a l'espoir de démontrer que le naproxcinod, une pro-drogue du naproxène, avait une élévation plus sûr cardio-vasculaires (réduction de la pression artérielle) et le profil de gastro-intestinales que le naproxène avec la même efficacité. Etudes pour la tolérabilité gastro-intestinale et de la pression artérielle n'a pas respecté paramètres requis et les essais de non-infériorité n'a pas proposé de différence entre la pro-drogue ou le naproxen. Ainsi, NicOx SA se termine par une coûteuse «générique» au naproxène. Une clause de non responsabilité: Camargo n'a pas participé à cette évolution et il n'est pas certain que les 505 (b) (2) a été effectivement utilisé (mais il aurait pu).

Par le document d'information FDA: Le naproxcinod est un médicament non-stéroïdiens anti-inflammatoires désigné comme 4 - (nitrooxy) butyle (2S) -2 - (6-methoxynaphehalene-2-yl) propanote et il a la structure chimique suivante:



Après absorption, cette nouvelle entité moléculaire est métabolisé au naproxène et d'un AINS mononitrate nitrates organiques butanediol (BDMN) libérant fraction et ultérieures métabolites en aval [acide gamma-hydroxybutyrique (GHB) et butanediol (BD)]. BDMN est la fraction de la responsabilité pour le don d'oxyde nitrique (NO).

Ainsi, les rendements de nitrate d'oxyde nitrique comme la nitroglycérine vasodilatateurs et dinitrate d'isosorbide. Par le lien hypertexte administration [note, page 5): «L'avantage supposé de la composante NO de la drogue est une réduction de la gastropathie aux AINS connexes et d'une atténuation de l'élévation de la tension artérielle après le début prévu des AINS. Selon le requérant, le NO est pensé pour stimuler les facteurs de protection qui GI sont affectés négativement par les AINS, tels que la production de mucus, sécrétion de bicarbonate de flux sanguin et une augmentation dans la muqueuse gastrique. Toujours selon le requérant, la libération de NO de naproxcinod est destiné à contrer la hausse des BP vu avec les AINS dans les deux patients normotendus et hypertendus, éventuellement via une diminution de la production de l'angiotensine II et de l'action grâce à une régulation de la synthèse de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE) dans l'endothélium, ainsi que l'angiotensine II de type 1 des récepteurs (AT1) en cellules musculaires lisses vasculaires. "

NicOx a réalisé 35 études pour la soumission d'une NDA:

• Vingt-six (26) études de phase 1 consistant de la biodisponibilité des études à dose unique et croissant, et les études de bioéquivalence, les études de pharmacocinétique chez des sujets sains jeunes, sujets âgés et japonais des sujets sains, une étude du bilan de masse, études d'interactions médicamenteuses, les études de population, étude QT, ambulatoire de la pression artérielle des études de surveillance et des études gastro-intestinal.
• Cinq (5) études de phase 2 comprenant des études de dose-réponse, une seule dose aiguë études sur la douleur dentaire, et une étude d'endoscopie.
• Quatre (4) études de phase 3 composé de trois efficacité adéquates et bien contrôlées et les études de tolérance chez les patients souffrant d'arthrose de la hanche ou du genou, et une étude de sécurité à long terme.
Dans la phase 3 3 études, la FDA a conclu que la non-infériorité du naproxcinod par rapport au naproxène n'a pas été démontré dans les études répétées; dans une étude naproxcinod a montré inférieur. La conception de l'étude était un coupable possible. En règle générale, dans un essai de non-infériorité du promoteur doit démontrer que la différence dans les effets du traitement sont cliniquement insignifiante. Cela signifie que la différence doit être un petit pourcentage de l'effet global du traitement. NicOx a trouvé un effet de taille traitement de 12mm dans la douleur WOMAC et les paramètres de fonction dans leur programme de phase 2 encore utilisé 8mm pour les intervalles de confiance pour l'étude de Phase 3 - et toujours pas une étude. Un examen de la FDA des événements indésirables rapportés dans ces 3 études ont montré que le naproxcinod et le naproxène ont le même profil attendu de la classe des AINS.

NicOx a également effectué des essais en particulier examiner les effets du NO sur la tension artérielle. Le rédacteur en FDA Division des maladies cardiovasculaires et Renal Products a conclu (page 50):

"Suite au traitement avec le naproxcinod, BP n'était pas toujours au moins de base par le biais de l'intervalle posologique. Bien que moins d'effet a été noté par rapport au naproxène, en général, ce n'était pas soutenue par l'intervalle entre les doses. Plus de changements double en période de pointe effets des citernes ont été notées dans certains enregistrements MAPA.


• Sur la base des informations disponibles à ce jour un effet uniforme sur les deux systolique et diastolique est principalement présent au moment du pic.
• L'effet par le biais de l'intervalle posologique est variable.
• En règle générale les médicaments avec des effets significatifs sur les résultats cardiaques ont un effet sur la systolique et diastolique qui persiste à travers l'intervalle posologique. Dans ce cas, l'impact potentiel sur les résultats cardiaques n'est pas clair. "
Serait-il possible qu'il n'y ait pas suffisamment de NO présents à la dose requise de naproxène? *

Pour montrer l'amélioration de la sécurité gastro-intestinale, NicOx a effectué trois (3) études endoscopiques en (2) des sujets sains et (1 patients souffrant d'arthrose). Notez que juste avant la réunion du Comité consultatif NicOx a demandé à retirer la revendication de l'ulcère. Les études sont présentées dans le tableau suivant:





Le rédacteur de la division de la FDA des produits de gastroentérologie décrit les critères de l'étude ci-après utilisés pour l'agrément (c'est moi qui souligne) des produits (par exemple, les IPP) pour la réduction des ulcères provoqués par les AINS:


• définir un ulcère comme une lésion ≥ 3 mm avec une profondeur telle que mesurée par un examen endoscopique

• DGP a accepté de phase 3 au cours de dessins avec une proportion des patients qui développent des ulcères comme un critère d'évaluation primaire dans ces essais

• le nombre d'ulcères n'est pas généralement reconnu comme un critère d'évaluation primaire

• DGP n'a pas accepté l'utilisation de l'érosion comme un critère d'évaluation primaire

• En général, DGP recommande durée des études d'au moins 6 mois; Les inhibiteurs de la pompe à protons prescription actuellement sur le marché pour cette indication, l'ésoméprazole, lansoprazole, et le naproxène / produit de combinaison lansoprazole, ont été appuyées par des études de 3 mois et 6 mois la durée

Ainsi, l'examinateur a noté que les études de 0002 et 0027 n'ont pas utilisé ou la durée de paramètres compatibles avec les études utilisées pour l'approbation des PPI. Étude 0005 a été revu avec la mise en garde qu'il n'était que de 6 semaines (pas mois) la durée. La comparaison de l'incidence des ulcères dans cette courte étude a donné une estimation ponctuelle (naproxcinod / naproxène) de 0,70 (95% CI, 0,48, 1,03) p = 0,07. Les résultats n'étaient pas significatifs et que la différence a été jugée non cliniquement significatives.


Je l'ai souligné dans le texte ci-dessus que la FDA a utilisé les critères qui ont été utilisés pour l'agrément des produits PPI. NicOx ne voulait pas de traitement, mais voulais juste que l'étiquetage a montré montrer une amélioration. Néanmoins, en utilisant ses propres critères d'évaluation NicOx étude de pré-définies, le produit proposé a été démontré ne pas être meilleur que le naproxène.


document d'information NicOx pour le Comité consultatif a essayé de se concentrer sur l'examen du profil de pression artérielle améliorée de leur produit sur le naproxène. Ils concluent [page 16]:


"Le naproxcinod représente une option thérapeutique supplémentaire pour les médecins et les patients arthrosiques, en combinant l'efficacité prouvée et la sécurité du naproxène avec une fraction de donneurs de NO qui atténue certains des effets secondaires connus des AINS. Le naproxcinod est moins susceptible d'augmenter BP que les AINS, qui peut être d'une importance particulière pour les patients arthrosiques présentant une hypertension préexistante. Le bénéfice global profil de risque / du naproxcinod 750 mg bid et 375 mg bid est positif et compatible avec son utilisation pour le soulagement des signes et symptômes de l'arthrose. "Comme je l'ai résumées ci-dessus, l'analyse de la FDA des données de BP a indiqué que le naproxcinod n'a pas été suffisante l'étiqueter comme un anti-hypertenseur. Finalement, le Comité consultatif a convenu que l'effet n'était pas uniforme.


Voici la question plus large pour nous dans les améliorations 505 (b) (2) du monde: nous sommes en développement de produits existants et dans le but pour eux d'être un succès commercial, nous devons être en mesure de promouvoir la différence de ce qui est souvent la RLD génériques . Afin d'être en mesure de promouvoir une différence juridique, les données doivent figurer sur l'étiquette. Quelles études sont suffisantes pour être inclus dans l'étiquette? Les données doivent faire preuve de différence cliniquement significative (une norme objective) ou tout simplement statistiquement différent? La réponse à la question ci dépendent de la section de l'étiquette que nous voulons avoir modifié? Je suis mal à l'aise questions laissant en suspens à la fin de cette annonce, mais la réponse générale est, elle dépend de chaque cas. Camargo rencontre avec des temps de la FDA plusieurs par mois sur ces questions. Il est très important de documenter votre dossier à fond et de rencontrer la FDA. Peut-être que NicOx a fait, mais alors pourquoi de nombreux paramètres d'étude si loin des standards habituels de la FDA?


_______________________

* Les États NicOx:

"Bien que la dose totale maximale de nitrate quotidien à travers le naproxcinod 750 mg bid est de 268 mg et est proche de l'OMS la dose journalière admissible (DJA) fixée pour l'apport de nitrates dans la consommation alimentaire (3,7 mg / kg ou 222 mg pour une personne de 60 kg ou 339 mg pour une personne 93-kg, le poids moyen des patients dans les études américaines pivot), il est plus de 4 fois inférieure à la dose de nitrate proposé par le haut de nitrate d'approche diététique pour mettre fin à l'Hypertension (DASH) régime (c.-à 1.222 mg) . l'apport de nitrates d'origine naproxcinod correspond à la teneur en nitrate même trouvé dans 100 ml de jus betterave frais biologiques, ou de 50 g de roquette ou 100 g d'épinard, laitue, de rhubarbe ou de chou. "
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pumpo

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MessageSujet: Re: Blog Camargo   Jeu 24 Juin - 21:56

bon post, bonne réflexion. et qu'est ce qu'on fait maintenant ?
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Netzach

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MessageSujet: Re: Blog Camargo   Jeu 24 Juin - 22:03

Il faut le demander chez NicOx ...
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pumpo

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MessageSujet: Re: Blog Camargo   Ven 25 Juin - 16:35

ils m'ont dit qu'ils en savaient pas plus que nous et que c'était la première fois de l'histoire que le management n'en savait pas plus que les actinnaires...



avec ça, on a l'air malin...
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xocin



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MessageSujet: Re: Blog Camargo   Ven 25 Juin - 18:39

LOL +1
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Netzach

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MessageSujet: Re: Blog Camargo   Ven 25 Juin - 19:03

pumpo a écrit:
ils m'ont dit qu'ils en savaient pas plus que nous et que c'était la première fois de l'histoire que le management n'en savait pas plus que les actinnaires...



avec ça, on a l'air malin...

ha ha ha ha ha ....
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Olivier Guyonnet(nicoxyd)
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MessageSujet: Re: Blog Camargo   Sam 26 Juin - 13:55

chopy a écrit:

Perhaps NicOx did, but then why were many study endpoints so far off from FDA’s usual standards?

Tout simplement parce que... la FDA n'a pas de standard sur ces sujets ! N'oublions pas que des membres du comité consultatif ont demandé à la FDA quels étaient les standards à utiliser (en particulier ce fameux 8 mm), et que les représentants de la FDA leur ont répondu qu'ils n'en ont pas, et qu'ils en attendent justement du Comité Consultatif... !
Quant à la non-infériorité vs naproxène, ce n'est pas un critère de jugement pour l'AMM aux USA (alors que ça l'est en Europe).
Et encore une fois, NicOx ne propose pas un anti-hypertenseur avec le napro...
Je suis surpris pas ce post. Quelle en est la source ? Ce Camargo "qui rencontre régulièrement la FDA" serait-il un lobbyiste ,
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remz



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MessageSujet: Re: Blog Camargo   Sam 26 Juin - 18:14

L'apport de nitrate d'origine Naproxcinod correspond à la teneur en nitrate trouvée dans 100ml de jus de bettrave frais d'origine biologique,ou de50g de roquette,100g d'épinard,laitue,de rhubarbe ou de chou.
La digestion absorbe le NO en 2ou3 heures Nicox a réussi le tour de force de lisser et prolonger son activité sur toute la journée ou presque.Il serait intéressant de connaitre le nombre de cas à 80% d'activité.
Faut -il réaliser des études longues 3 à 5 ans chez les hypertendus qui mangent frais et consomment des légumes bio?
Faut-il mettre une black-box sur les bettraves laitues rhubarbe chou et épinard?
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D@n (Daniel Beldio)

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MessageSujet: Re: Blog Camargo   Sam 26 Juin - 18:38

remz a écrit:
L'apport de nitrate d'origine Naproxcinod correspond à la teneur en nitrate trouvée dans 100ml de jus de bettrave frais d'origine biologique,ou de50g de roquette,100g d'épinard,laitue,de rhubarbe ou de chou.
La digestion absorbe le NO en 2ou3 heures Nicox a réussi le tour de force de lisser et prolonger son activité sur toute la journée ou presque.Il serait intéressant de connaitre le nombre de cas à 80% d'activité.
Faut -il réaliser des études longues 3 à 5 ans chez les hypertendus qui mangent frais et consomment des légumes bio?
Faut-il mettre une black-box sur les bettraves laitues rhubarbe chou et épinard?
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chopy

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MessageSujet: Re: Blog Camargo   Dim 27 Juin - 16:04

http://www.camargoblog.com/
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MessageSujet: Re: Blog Camargo   

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