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 EMEA... FDA... et nous au centre...

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Bagdraft



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MessageSujet: EMEA... FDA... et nous au centre...   Ven 4 Juin - 16:32

Comment ça fonctionne..?

PROCÉDURES D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EUROPÉENNES CENTRALISÉE


la procédure centralisée qui permet d'obtenir une seule AMM valable dans tous les Etats Membres de l'Union Européenne. Elle est obligatoire pour les médicaments biotechnologiques et optionnelle pour les médicaments innovants.


Constitution des dossiers

La constitution d’un dossier par le futur titulaire de l'AMM représente la première étape. Ce dossier rassemble l’ensemble des données expérimentales et analytiques prouvant la qualité, la sécurité et l’efficacité du médicament proposé. Le dossier de demande d’AMM se compose de quatre parties :

- La partie I, " résumé du dossier ", comprend les renseignements administratifs, le résumé des caractéristiques du produit (RCP), l'étiquetage et les rapports d’experts.

- La partie II, " qualité pharmaceutique ", fournit les informations sur la composition, la méthode de préparation, le contrôle des matières premières, le contrôle des produits intermédiaires, le contrôle du produit fini et la stabilité.

- La partie III, " sécurité ", se décompose en deux sous-parties. Une sous-partie IIIA, " innocuité ", rassemble les données toxicologiques. Une sous-partie IIIB, " résidus ", présente la pharmacocinétique des résidus et leurs méthodes d’analyse.

- La partie IV, " efficacité ", expose les essais pré-cliniques (pharmacodynamie, pharmacocinétique, tolérance, résistance) réalisés en laboratoire, et cliniques, réalisés le cas échéant en station expérimentale, puis sur le terrain.

Les expérimentations doivent être conduites en conformité avec des codes de bonnes pratiques : BPL et BPC.



Procédure centralisée


La procédure centralisée ouvre d'emblée l'accès à l'ensemble du marché communautaire. Elle est obligatoire pour les médicaments issus des biotechnologies et les médicaments destinés à accroître la productivité des animaux de rente (liste A), optionnelle pour les autres médicaments novateurs destinés aux animaux de rente (liste B). La demande, déposée directement à l'Agence européenne du médicament, est traitée par le CVMP. Celui-ci doit rendre un avis dans un délai de 210 jours auprès de la Commission européenne. En cas d’avis favorable, cette dernière doit notifier et publier l’AMM dans les 90 jours.

Les dossiers sont pris en charge par un rapporteur et un co-rapporteur du CVMP, qui sont assistés dans leur l’évaluation par des experts de la liste de l’EMEA. Rapporteur et co-rapporteur doivent établir leur rapport dans un délai de 70 jours. Les rapports sont transmis pour avis aux instances d’évaluation de tous les Etats Membres. Elles disposent de 30 jours pour émettre des commentaires. L'instruction des demandes comporte le plus souvent une évaluation du site de fabrication et de sa conformité aux BPF.

__________________________________________________________________

pour la FDA il existe des formations... pour les entreprises..

objectifs :

- Acquérir une connaissance de l’ensemble des textes réglementaires américains en matière d’enregistrement et de développement.
- Comprendre le fonctionnement de la Food and Drug Administration.

Programme :

Les autorités américaines : présentation de la Food and Drug Administration (FDA)
• Son histoire
• Sa mission
• Sa structure : CBER, CDER…

Le développement d’un médicament avec la FDA
• Les IND : Investigational New Drug Applications
- Définitions, réglementation, les différents types d’IND, le contenu d’une IND, étapes de demande d’une IND
• Les procédures d’enregistrement aux USA : NDA, New Drug Application
- Définitions, réglementation, les différents types de NDA, les exceptions, contenu et organisation, les étapes d’évaluation, le PDUFA et ses implications, stratégie pour répondre à des décisions négatives
• La procédure de développement accélérée
- La demande d’AMM en continu, les médicaments orphelins, « Fast track », la procédure prioritaire, l’AMM « accélérée »
• Après l’AMM , le post-NDA
- Les modifications post-AMM, la pharmacovigilance, « Field Alert Report », les rapports annuels, la publicité, les points clés de la surveillance post-AMM de la FDA

Les réunions avec la FDA : du pré-IND au pré-NDA
• Les règles des réunions,
• Les recommandations FDA
• Les différents types de réunions
« Trucs et pièges » Twisted Evil

Actualités de la FDA
• Les avis scientifiques parallèles EMEA/FDA
• L’accord de confidentialité
• Points critiques
• Biomarqueurs et « surrogate endpoints »
• La gestion du risque

La protection des données

Les médicaments orphelins

__________________________________________________

Comme le temps passe.. en votre compagnie..

Philippe Serrano, Vice-président des Affaires Réglementaires de NicOx, a commenté : « Comme prévu, l’année 2009 s’achève avec les soumissions réglementaires pour le naproxcinod à la fois en Europe, où nous venons de soumettre un dossier de demande d’AMM via la procédure centralisée, et aux Etats-Unis, où la FDA a récemment validé la recevabilité du dossier de NDA. »

Pascal Pfister, Chief Scientific Officer et Head of Research & Development de NicOx, a ajouté : « Nous sommes fiers de toutes les réalisations de notre équipe au cours de ces dernières années, parmi lesquelles la finalisation de ces étapes clefs dans les délais. Nous allons commencer l’année 2010 avec confiance et nous attendons avec impatience de travailler avec la FDA et l’EMEA pendant leur évaluation des données du naproxcinod. »

___________________________________________________

Mais à qui avons nous à faire..? (extrait wikipédia?? )

Organisation FDA

Le siège de la FDA est à Silver Spring dans le Maryland. Elle salarie environ 9300 personnes (dont certaines portant un SIG P225 comme arme de service) et gère un budget annuel de US$2,3 milliards (chiffres 2008)

Le rôle controversé de la FDA

Le Food, Drug, and Cosmetic Act exige que tout produit contenant des substances nouvelles soit testé par les entreprises avant d'être soumis à l'examen de la FDA qui décidera ou non de sa mise sur le marché. L'agence ne réalise pas elle-même les études toxicologiques. Elle examine les données fournies par les demandeurs.

Cette position peut donner matière à critiques et conflits.

Ainsi, selon le véterinaire Burroughs en charge de l'examen de la demande d'autorisation de mise sur le marché de la somatotropine fabriquée par l'entreprise Monsanto interrogé par Marie-Monique Robin dans son livre, Le monde selon Monsanto : « le dossier fournit par Monsanto était aussi haut que moi […] Or, le règlement de la FDA nous impose de ne pas dépasser un délai de cent quatre-vingts jours pour analyser les données[8]. En fait, c'est une technique des entreprises pour décourager un examen minutieux : elles envoient des tonnes de papiers en espérant que vous vous contenterez de les survoler[8]. J'ai très vite compris que les données ne visaient qu'à prouver que la rBGH [-nb :- recombinant Growth Hormone Bovine-, ou rBST - recombinant Bovine Somatotropin- par l'entreprise Monsanto] dopait effectivement la production laitière. Les scientifiques travaillant pour Monsanto ne s'étaient pas du tout intéressés à des questions cruciales [...] »

Burroughs, quand il a vu que des « données manquaient », demande à l'entreprise de « revoir sa copie »[9]. Il est d'abord suivi dans sa requête par la FDA, avant de se trouver « mis sur la touche ». « On m'a bloqué l'accès aux données que j'avais moi-même demandées, jusqu'à ce que je sois complètement dépossédé du dossier. Et puis, le 3 novembre 1989, mon chef m'a raccompagné à la porte, c'était fini pour moi .. (…) pour incompétence. ».

Lorsque la journaliste lui demande si la FDA a été trompée par Monsanto, Burroughs répond : « Trompé n'est pas le mot juste, car cela signifierait que cela se serait passé à son insu. Non, l'agence a sciemment fermé les yeux sur les données dérangeantes parce qu'elle voulait protéger les intérêts de la société, en favorisant au plus vite la mise sur le marché de l'hormone transgénique… ».

La FDA a le pouvoir de rendre un médicament ou un aliment commercialisable aux États-Unis. Les liens entre des firmes pharmaceutiques, les milieux financiers et le gouvernement américain ont permis soit d'autoriser des aliments, vaccins ou médicaments dangereux (ou inutiles), ou d'interdire des médicaments, appareils ou thérapies concurrentes des thérapies autorisées. Pour exemple l'histoire de l'approbation de l'aspartame pour un usage alimentaire en donne un aperçu.

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Bagdraft



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MessageSujet: Re: EMEA... FDA... et nous au centre...   Mar 8 Juin - 9:03

Pour essayer de comprendre ce comité.. traduction et morceaux choisis à partir du document là http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ArthritisDrugsAdvisoryCommittee/UCM212679.pdf

Le naproxcinod FDA: efficacité et de l'examen de la sécurité

Jacqueline A. Spaulding, M.D., M.P.H
Medical Officer Li Feng, PhD


Centre pour l'évaluation des drogues et de la recherche
Food and Drug Administration

Naproxcinod - Vue d'ensemble - Proposition:

• Indication: soulagement des signes et symptômes de l'arthrose
• Forme posologique: 375 mg gélule
• Posologie: 375 mg ou 750 mg deux fois par jour

Efficacité Résumé

Supériorité par rapport au placebo

• Le naproxcinod était supérieur au placebo dans 3 adéquate et bien contrôlée études portant sur l'arthrose du genou et la hanche

La non-infériorité par rapport au naproxène

• Le requérant n'a pas fourni de preuve à l'appui répliqué la non-infériorité du naproxcinod par rapport au naproxène, même en utilisant une marge de NI qui était de 70% de la taille de l'effet du traitement (8 mm pour la douleur WOMAC et de la fonction, 0,4 pour l'évaluation globale des patients de la maladie de statut)

Conclusions

• Le naproxcinod (375 mg et 750 mg deux fois par jour) est plus efficace que le placebo dans le soulagement des signes et symptômes de l'arthrose

• Analogie avec le naproxène n'a pas été démontrée

• profil de sécurité général du naproxcinod est conforme à celle de la classe de médicaments AINS

Désistement

• Toutes les données présentées sont issues des analyses du promoteur, DCRP n'a effectué aucune analyse statistique indépendant

Les questions liées à BP effet

• Efficacité:
- anti-hypertenseurs (par rapport au placebo équivalent)
- effet relatif par rapport à un comparateur actif (naproxène)

• Les questions liées à la sécurité effet hypotenseur à pic

• (Aucune donnée de sevrage aigu, par exemple dans les 72 heures de l'arrêt du traitement sont disponibles)

Allégation comparative de la supériorité des effets liés à BP

• Questions:

- Comparaison entre classe (composé CINOD contre naproxène) la supériorité lié à un problème de sécurité
- la pertinence de l'effet sur la pression artérielle doit être mis en balance l'efficacité comparative et de la sécurité d'autres (cardiaque et non cardiaque) et les questions approvabilité

Comment est un médicament approuvé comme antihypertenseur?

• Supérieure à un placebo ou lui est supérieur en études MAPA par rapport à des mesures de référence dans deux études adéquates et bien contrôlées
- comparateur actif dans 2 études d'une revendication de supériorité
- l'effet est persistant tout au long de l'intervalle posologique
- ratio creux de pointe / pas plus de facteur de 2

• Références-CIH E-10, l'orientation antihypertenseurs, 97e réunion du comité consultatif DCRP Juillet 18, 2002 à discuter des revendications de supériorité pour le candésartan vs losartan

Les études d'efficacité-MAPA seulement

• Seules des études MAPA effet creux signalé.

• Cuff BP utilisé pour qualifier l'objet de procès, le bras placebo simultanées n'est pas nécessaire avec MAPA depuis le changement de base reflète l'effet du médicament


Conclusion de l'efficacité

• L'effet de BP en raison de naproxcinod n'a pas été systématiquement inférieure de référence par le biais de l'intervalle posologique. Le naproxcinod est donc pas d'approuvabilité comme agent antihypertenseur.

• Par rapport à des doses équimolaires de naproxène, le naproxcinod avec il semble y avoir un effet sur la réduction reproductibles PAS et la PAD au moment du pic (c.-à 1-4 heures après la prise) dans les études mais pas au creux.

• Plus de changements double des effets de pointe creux ont été notées dans certains enregistrements MAPA suggèrent que le schéma posologique proposée n'a pas un effet uniforme dans l'intervalle posologique.

Hypotension effets indésirables

• Dans tous contrôlés par placebo des études OA jusqu'à 13 semaines, le potentiel indésirables liés à l'hypotension ont-4,7% (1500 mg / jour ou 750 mg bid / n = 1470), 3,7% (750 mg / jour ou 375 mg bid / n = 598 ), 2,9% dans le groupe placebo et 2,6% pour le naproxène-Source-tableau 21, ISS.

• La plus commune AE potentiels liés à l'hypotension a été vertiges [3,2% à 750 mg bid et de 2,5% à 375 mg] offre, 2,2% des patients sous placebo, 2,0% des patients traités par le naproxène

• Dans le méta-analyses des études de phase 2 SP-NON 0005, 00101and 0017, hypotension connexes ont été seulement observés avec le naproxcinod, mais l'incidence était égale à toutes les doses (Tableau 8.1-orthostatique rapport BP).

• En résumé il y a eu une légère augmentation des effets indésirables liés à l'hypotension naproxcinod, avec une tendance pour un effet dose-dépendant.

effets des RH

• les effets des doses la première fois en études de phase 2 (SP-0010 et le changement NON-NON SP-0017)-dire moins de 3-4 bpm et ne correspondent pas

- résultat similaire avec les RH au fil du temps dans d'autres études
- les données de sevrage aigu (par exemple, dans les premières 72 heures) pour les RH et BP n'est pas disponible


Sous-groupe de personnes âgées (suite)


• Les analyses de l'effet maximal chez les sujets de plus de 75 ans de l'âge de toutes les études contrôlées par placebo a été limité par la taille réduite de l'échantillon de 85 sujets répartis sur quatre traitements.

• Baisse de la PAS persistante à la semaine 6, les effets sur les petits DBP, aucun effet constant sur les RH.

résultat sur les données de sécurité

• Les informations disponibles à ce jour est insuffisante par rapport aux résultats cardiaque dû à la base de données de sécurité limitée et limitée dans le temps (1 an)

• L'auteur a présenté un analyses post-hoc des données de la phase achevée 2 / 3 des études pour le traitement de la maladie coronarienne Emergent / infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, cérébro-vasculaire et rénale des événements indésirables liés par privilégiées à terme et l'ensemble d'études à DCRP-certain nombre d'événements de faible et les résultats pas mieux que le naproxène

Allégation comparative pour les BP et les questions de sécurité

• Voir DCRP

- fondées sur des informations disponibles à ce jour un effet uniforme sur les deux systolique et diastolique est principalement présent au moment du pic.
- l'effet dans l'intervalle de dosage est variable
- généralement des médicaments ayant des effets significatifs sur les résultats cardiaques ont un effet sur la systolique et diastolique qui persiste à travers l'intervalle posologique. Dans ce cas, l'impact potentiel sur les résultats cardiaques n'est pas claire.
- problèmes de sécurité potentiels en raison de l'effet hypotenseur au pic chez les sujets vulnérables devraient être pris en considération. Une attention particulière doit être informé en ce qui concerne l'utilisation concomitante avec des inhibiteurs de la PDE-5 comme le sildénafil, la nitroglycérine et des traitements anti-hypertenseurs en particulier à la première dose.

hypotension orthostatique, hypotension liée EI

• L'hypotension orthostatique à effet de pointe, en particulier à la première dose peut être un problème de sécurité chez les personnes âgées

• Dans les études de phase 2 sporadiques orthostatique réductions BP ont été vus avec des incidences similaires dans le groupe placebo HCT 3012, et les bras comparateur actif (naproxène et le rofécoxib) à tout moment au cours des périodes d'observation à l'exception de la première dose de 750 mg et au-dessus du HCT 3012

• Une hypotension orthostatique a été défini dans le protocole de l'étude comme une diminution de la PAS ≥ 25 mmHg ou PAD ≥ 15 mmHg au moins une fois pendant l'étude.

- dans tous les double-aveugle, jusqu'à des études contrôlées par placebo OA 13 semaines, les sujets qui ont connu une hypotension potentiellement liées au traitement des AE-levée (TEAE) était de 5,6% pour le naproxcinod chez des patients traités [4,7% à 750 mg deux fois et de 3,7% à 375 mg deux fois ], 2,9% pour les patients traités par placebo et de 2,6% pour les patients traités par le naproxène (500 mg bid). (Source ISS tableau 21)


Approche de réglementation actuel du DGP (la réduction des risques associés aux AINS ulcères Indication)

• Acceptable point primaire: La proportion de patients qui développent des ulcères (ulcères, où sont définis comme étant ≥ 3 mm de diamètre et la profondeur)

• Inacceptable critères principaux: Erosions (transitoire lésion superficielle; ne sont pas liées à l'ulcère gastro-duodénal)

• Une durée de l'étude acceptable est ≥ 6 mois

- Efficacité
- Sécurité

• Érosion des données non incluses dans l'étiquetage

Conclusion

• L'érosion n'est pas un critère acceptable de régulation primaire.

• Un 2-6-semaine ou semaine d'étude de l'ulcère peptique est insuffisante.

• Proposition de l'étiquetage en langue dans la section des études spéciales doivent être supprimés.

Métabolisme du naproxcinod

• Le naproxcinod est largement métabolisé par hydrolyse ester carboxylique pour former naproxène et BDMN

• Le profil métabolique du naproxène produite à partir de naproxcinod est compatible avec le profil métabolique connue du naproxène administrés

• BDMN est dépourvu d'activité pharmacologique et ensuite métabolisé en sortie NO

• L'oxyde nitrique est rapidement converti en nitrates dans les urines

• Un métabolite aval de BDMN, la concentration GHB est dans la fourchette de niveaux de référence

Résumé

• Le profil métabolique du naproxène produite à partir de naproxcinod est compatible avec le profil métabolique connue du naproxène administrés.

• Dans l'ensemble, le naproxène produite à partir de naproxcinod a réduire l'exposition par rapport à l'administration de naproxène équimolaire. Plus encore, en termes de Cmax par rapport aux valeurs de l'ASC.

____________________________________________________________________

Réunion conjointe du Comité consultatif pour l'arthrite (AAC) et la Sécurité des médicaments et la gestion des risques (DSaRM)

Comité consultatif 12 mai 2010

discussion - question 1


1. Sur la base des résultats des études évaluant l'efficacité du naproxcinod et
naproxène:

a. Est-il prouvé que le naproxcinod est aussi efficace que naproxène?
b. Est-ce le choix de la requérante d'une marge de non-infériorité de 70% de la taille de l'effet des soins appropriés à déterminer que l'efficacité des deux produits est similaire?

. Si non, quelle serait la marge de non-infériorité acceptable de cette situation?

c. Pensez-vous que la diminution de la biodisponibilité relative peut avoir été un
facteur dans l'incapacité à démontrer la non infériorité?

question 2

2. Les données présentées démontrent qu'il ya une différence moyenne dans le sang
mesures de pression, mais pas d'effet durable tout au long du dosage intervalle. Expliquer si les effets de la tension artérielle du naproxcinod sont susceptibles pour améliorer les résultats cardiovasculaires chez les patients nécessitant un traitement à long terme
avec le naproxène.

a. Est-ce que l'absence d'effet durable de tout le résultat de l'intervalle posologique dans une incapacité à réduire le risque d'effets indésirables sur le cardio-vasculaires?
b. Est-ce l'effet maximal sur la pression artérielle constituent un potentiel pour la sécurité
préoccupation pour les patients?

Question 3

Les données présentées décrivent un effet sur l'apparition d'érosions, mais n'ont été
de conception adéquats pour évaluer un effet sur l'apparition d'ulcères.

Expliquer si les effets du naproxcinod de réduire le nombre d'érosions en l'absence de démonstration d'un effet sur les ulcères gastriques a une valeur clinique patients nécessitant un traitement à long terme avec le naproxène.

a. Les études présentées nécessaires pour déterminer si il y a un effet significatif sur les résultats GI?
b. Si non, quels changements devraient être apportés pour les études futures?
C. Puis l'effet sur les résultats GI être expliquée par la baisse relative l'exposition au naproxène qui résultent de dosage avec le naproxcinod?

Question 4 vote

S'il vous plaît voter pour savoir si le naproxcinod devrait être approuvé pour l'indication de
le traitement des signes et symptômes de l'arthrose, en tenant compte de l'efficacité, la pharmaco-cinétique et les conclusions de la sécurité.

(OUI / NON ABSTENTION /)
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ncx



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MessageSujet: Re: EMEA... FDA... et nous au centre...   Mar 8 Juin - 9:18

Bagdraft a écrit:


La non-infériorité par rapport au naproxène

• Le requérant n'a pas fourni de preuve à l'appui répliqué la non-infériorité du naproxcinod par rapport au naproxène, même en utilisant une marge de NI qui était de 70% de la taille de l'effet du traitement (8 mm pour la douleur WOMAC et de la fonction, 0,4 pour l'évaluation globale des patients de la maladie de statut)

Conclusions

• Le naproxcinod (375 mg et 750 mg deux fois par jour) est plus efficace que le placebo dans le soulagement des signes et symptômes de l'arthrose

• Analogie avec le naproxène n'a pas été démontrée

Quelle a été la position affichée de Nicox sur ce point précis lors de la réunion remplaçant l'AG ? L'étude réalisée sur 26 semaines pour le dossier européen peut-elle servir à une présentation FDA ? Et si la FDA ne revient pas vers Nicox, comment MG va faire pour entamer des discussions, qui si j'ai bien compris sont à la seule initiative de la FDA ?

A mon sens, plus que le problème de TA qui impacte la notice, c'est ce point qui pourrait empêcher l'AMM et qui n'est pas lié seulement au comité mais aussi remis en cause par la FDA.
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Bagdraft



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MessageSujet: Re: EMEA... FDA... et nous au centre...   Mar 8 Juin - 11:09

>> à confirmer.. à mon sens le rendez-vous pour la discussion sur la notice aura lieu ce mois-ci et il sera temps de présenter les résultats jusqu'ici qui n'étaient pas demandés..

>> entre ce que la FDA ne demande pas... et ce que NicOx aurait pu donner tout de même.. c'est un beau merdier...
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MessageSujet: Re: EMEA... FDA... et nous au centre...   Mar 8 Juin - 11:15

Ncx,
Comment expliquer que la FDA pourrait demander des données sur la non-inferiorité ddu napro, alors qu'elle n'a jamais demandé d'étude vs la référence sur le marché à tout autre produit?

C'est typiquement le clivage qu'il y a entre un corps médical (AC) et une autorité réglementaire (FDA), qui ne sont pas composé par les mêmes types de profession médicale (AC - médecins / FDA - pharmaciens et médecins). Heureusement la FDA a le dernier mot.

Bien à toi,
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MessageSujet: Re: EMEA... FDA... et nous au centre...   Aujourd'hui à 23:34

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EMEA... FDA... et nous au centre...
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