Article avec les détails sur les débats >> comité du 12 mai 2010

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Je suis souvent demandé si 505 (b) (2) projets échouent ou si les observations NDA sont rejetées. Ma réponse est que la grande majorité réussit et sont finalement approuvé. Ceux qui échouent le plus souvent sont dus à des questions d'argent ou de conception, pas de risques d'exécution. Aujourd'hui, je discute un exemple d'une défaillance basée, en grande partie, sur la conception.
Le 12 mai 2010, la Réunion conjointe du Comité consultatif d'arthrite (AAC) et l'innocuité des médicaments et des risques Comité consultatif de gestion (DSaRM) ont voté 16-1 contre les recommander pour approbation naproxcinod de NicOx pour le traitement des signes et symptômes de l'arthrose. NicOx a l'espoir de démontrer que le naproxcinod, une pro-drogue du naproxène, avait une élévation plus sûr cardio-vasculaires (réduction de la pression artérielle) et le profil de gastro-intestinales que le naproxène avec la même efficacité. Etudes pour la tolérabilité gastro-intestinale et de la pression artérielle n'a pas respecté paramètres requis et les essais de non-infériorité n'a pas proposé de différence entre la pro-drogue ou le naproxen. Ainsi, NicOx SA se termine par une coûteuse «générique» au naproxène. Une clause de non responsabilité: Camargo n'a pas participé à cette évolution et il n'est pas certain que les 505 (b) (2) a été effectivement utilisé (mais il aurait pu).

Par le document d'information FDA : Le naproxcinod est un stéroïdiens anti-inflammatoires non désignés comme des médicaments 4 - (nitrooxy) butyle (2S) -2 - (6-methoxynaphehalene-2-yl) propanote

Après absorption, cette nouvelle entité moléculaire est métabolisé au naproxène et d'un AINS mononitrate nitrates organiques butanediol (BDMN) libérant fraction et ultérieures métabolites en aval [acide gamma-hydroxybutyrique (GHB) et butanediol (BD)]. BDMN est la fraction de la responsabilité pour le don d'oxyde nitrique (NO).

Ainsi, les rendements de nitrate d'oxyde nitrique comme la nitroglycérine vasodilatateurs et dinitrate d'isosorbide. Par l' administration mémorandum lien hypertexte [, page 5): «L'avantage supposé de la composante NO de la drogue est une réduction liée gastropathie aux AINS et d'une atténuation de l'élévation de la tension artérielle après le début prévu des AINS. Selon le requérant, le NO est pensé pour stimuler les facteurs de protection qui GI sont affectés négativement par les AINS, tels que la production de mucus, sécrétion de bicarbonate de flux sanguin et une augmentation dans la muqueuse gastrique. Toujours selon le requérant, la libération de NO de naproxcinod est destiné à contrer la hausse des BP vu avec les AINS dans les deux patients normotendus et hypertendus, éventuellement via une diminution de la production de l'angiotensine II et de l'action grâce à une régulation de la synthèse de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE) dans l'endothélium, ainsi que l'angiotensine II de type 1 des récepteurs (AT1) en cellules musculaires lisses vasculaires. "

NicOx a réalisé 35 études pour la soumission d'une NDA:
- Vingt-six (26) études de phase 1 consistant de la biodisponibilité des études à dose unique et croissant, et les études de bioéquivalence, les études de pharmacocinétique chez des sujets sains jeunes, sujets âgés et japonais des sujets sains, une étude du bilan de masse, études d'interactions médicamenteuses, les études de population, QT étude, la pression artérielle ambulatoire des études de surveillance et des études gastro-intestinal.
- Cinq (5) études de phase 2 comprenant des études de dose-réponse, une seule dose aiguë études sur la douleur dentaire, et une étude d'endoscopie.
- Quatre (4) études de phase 3 composé de trois efficacité adéquates et bien contrôlées et les études de tolérance chez les patients souffrant d'arthrose de la hanche ou du genou, et une étude de sécurité à long terme.

Dans la phase 3 3 études, la FDA a conclu que la non-infériorité du naproxcinod par rapport au naproxène n'a pas été démontré dans les études répétées; dans une étude naproxcinod a montré inférieur.

La conception de l'étude était un coupable possible. En règle générale, dans un essai de non-infériorité du promoteur doit démontrer que la différence dans les effets du traitement sont cliniquement insignifiante. Cela signifie que la différence doit être un petit pourcentage de l'effet global du traitement. NicOx a trouvé un effet de taille traitement de 12mm dans la douleur WOMAC et les paramètres de fonction dans leur programme de phase 2 encore utilisé 8mm pour les intervalles de confiance pour l'étude de Phase 3 - et toujours pas une étude. Un examen de la FDA des événements indésirables rapportés dans ces 3 études ont montré que le naproxcinod et le naproxène ont le même profil attendu de la classe des AINS.
NicOx a également effectué des essais en particulier examiner les effets du NO sur la tension artérielle. Le rédacteur en FDA Division des maladies cardiovasculaires et Renal Products a conclu (page 50):
"Suite au traitement avec le naproxcinod, BP n'était pas toujours au moins de base par le biais de l'intervalle posologique. Bien que moins d'effet a été noté par rapport au naproxène, en général, ce n'était pas soutenue par l'administration de la dose intervalle inter. Plus de changements fois deux en pointe auge effets ont été notés dans certains enregistrements MAPA.
- Sur la base des informations disponibles à ce jour un effet uniforme sur les deux systolique et diastolique est principalement présent au moment du pic.
- L'effet dans l'intervalle de dosage est variable.
- En général les médicaments avec des effets significatifs sur les résultats cardiaques ont un effet sur systolique et diastolique qui persiste à travers l'intervalle posologique. Dans ce cas, l'impact potentiel sur les résultats cardiaques n'est pas clair. "

Serait-il possible qu'il n'y ait pas suffisamment de NO présents à la dose requise de naproxène? *

Pour montrer l'amélioration de la sécurité gastro-intestinale, NicOx a effectué trois (3) études endoscopiques en (2) des sujets sains et (1 patients souffrant d'arthrose). Notez que juste avant la réunion du Comité consultatif NicOx a demandé de retirer la demande ulcère. Les études sont présentées dans le tableau suivant:

Le rédacteur de la division de la FDA des produits de gastroentérologie décrit les critères de l'étude ci-après utilisés pour l'agrément (c'est moi qui souligne) des produits (par exemple, les IPP) pour la réduction des ulcères causés par les AINS:
- défini comme un ulcère d'une lésion ≥ 3 mm avec une profondeur telle que mesurée par un examen endoscopique
- DGP a accepté étude de phase 3 avec dessins proportion de patients qui développent des ulcères comme un critère d'évaluation primaire dans ces essais
- nombre d'ulcères n'est pas généralement reconnu comme un critère d'évaluation primaire
- DGP n'a pas accepté l'utilisation de l'érosion comme un critère d'évaluation primaire
- En général, DGP recommande durée des études d'au moins 6 mois; Les inhibiteurs de la pompe à protons actuellement sur le marché d'ordonnance pour cette indication, l'ésoméprazole, lansoprazole, et le naproxène / produit de combinaison lansoprazole, ont été appuyées par des études de 3 mois et 6 mois la durée

Ainsi, l'examinateur a noté que les études de 0002 et 0027 n'ont pas utilisé ou la durée de paramètres compatibles avec les études utilisées pour l'approbation des PPI. Étude 0005 a été revu avec la mise en garde qu'il n'était que de 6 semaines (pas mois) la durée. La comparaison de l'incidence des ulcères dans cette courte étude a donné une estimation ponctuelle (naproxcinod / naproxène) de 0,70 IC 95%: (, 0,48, 1,03) p = 0,07. Les résultats n'étaient pas significatifs et que la différence a été jugée non cliniquement significatives.

Je l'ai souligné dans le texte ci-dessus que la FDA a utilisé les critères qui ont été utilisés pour l'agrément des produits PPI. NicOx ne voulait pas de traitement, mais voulais juste que l'étiquetage a montré montrer une amélioration. Néanmoins, en utilisant ses propres NicOx défini étude paramètres pré-, le produit proposé a été démontré ne pas être meilleur que le naproxène.

NicOx document d'information pour le Comité consultatif a essayé de se concentrer sur l'examen du profil de pression artérielle améliorée de leur produit sur le naproxène. Ils concluent [page 16]:

"Le naproxcinod représente une option thérapeutique supplémentaire pour les médecins et les patients arthrosiques, en combinant l'efficacité prouvée et la sécurité du naproxène avec une fraction de donneurs de NO qui atténue certains des effets secondaires connus des AINS. Le naproxcinod est moins susceptible d'augmenter BP que les AINS, qui peut être d'une importance particulière aux patients atteints d'arthrose avec l'hypertension pré-existante. Le bénéfice global profil de risque / du naproxcinod 750 mg bid et 375 mg bid est positif et compatible avec son utilisation pour le soulagement des signes et symptômes de l'arthrose. "Comme je l'ai résumées ci-dessus, l'analyse par la FDA des données de BP a indiqué que le naproxcinod n'a pas été suffisante l'étiqueter comme un anti-hypertenseur. Finalement, le Comité consultatif a convenu que l'effet n'était pas uniforme.
Voici la question plus large pour nous dans le (b) (2) du monde: nous développons des améliorations 505 à des produits existants et dans le but pour eux d'être un succès commercial, nous devons être en mesure de promouvoir la différence de ce qui est souvent la RLD génériques . Afin d'être en mesure de promouvoir une différence juridique, les données doivent figurer sur l'étiquette. Quelles études sont suffisantes pour être inclus dans l'étiquette? Les données doivent faire preuve de différence cliniquement significative (une norme objective) ou tout simplement statistiquement différent? La réponse à la question ci dépendent de la section de l'étiquette que nous voulons avoir modifié? Je suis mal à l'aise questions laissant en suspens à la fin de cette annonce, mais la réponse générale est, elle dépend de chaque cas. Camargo rencontre plusieurs fois par mois par la FDA sur ces questions. Il est très important de documenter votre dossier à fond et de rencontrer la FDA. Peut-être que NicOx a fait, mais alors pourquoi de nombreux paramètres d'étude si loin que d'habitude les normes de la FDA?
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* Les États NicOx:
"Alors que la consommation quotidienne maximale totale de nitrate par le naproxcinod 750 mg bid est de 268 mg et est proche de l'OMS la dose journalière admissible (DJA) fixée pour l'apport de nitrates dans la consommation alimentaire (3,7 mg / kg ou 222 mg pour une personne de 60 kg ou 339 mg pour une personne kg 93, le poids moyen des patients dans les études pivotales des États-Unis), il est plus de 4 fois inférieure à la dose de nitrate proposé par le haut de nitrate d'approche diététique pour mettre fin à l'Hypertension (DASH) régime (c.-à 1.222 mg) . l'apport de nitrates d'origine naproxcinod correspond à la teneur en nitrates que l'on retrouve dans 100 ml de jus de betterave bio frais, ou dans 50 g de roquette ou 100 g d'épinards, la laitue, la rhubarbe ou de chou. "