NO-Naproxène les experts disent : NO

Nombre de messages : 1765 Date d'inscription : 13/03/2007

Les experts ne semblent pas avoir trouvé leur compte dans les études du Naproxcinod.

Le concept apparaît pourtant particulièrement séduisant et les résultats probants.

La pression artérielle a été utilisée par Nicox en tant que marqueur du risque vasculaire et de ses potentielles complications cardio-vasculaires. L’étude de la variation de la pression artérielle sous AINS montre que la pression artérielle est moindre sous Naproxcinod que sous Naproxène ou voire pire encore sous Ibuprofène (MAPA).

La validité de la pression artérielle en tant que marqueur du risque cardio-vasculaire ne semble pas avoir été comprise par les experts. Ce marqueur du risque vasculaire est admis par la communauté médicale. Au-delà de l’élévation de la pression artérielle selon les critères de l’HTA, les variations de la pression artérielle systolique, diastolique ou la pression artérielle moyenne ont une valeur prédictive des accidents cardio-vasculaires.

Nicox a montré que sous Naproxcinod la pression artérielle n’augmentait pas ou d’une façon moindre en particulier chez les patients les plus à risque, chez les patients hypertendus et particulièrement les patients hypertendus traités par les SRA blockers. L’absence de la faible augmentation de la pression artérielle significative du Naproxcinod par rapport Naproxène dans la population de plus de 50 ans, semblable au placebo est démontrée. Cette donnée est renforcée par l’existence d’une moindre hausse plus importante sur la population hypertendue. Le bénéfice attendue est d’autant plus intéressant que la moindre hausse de l’élévation de la pression artérielle est constatée chez des patients élevant la pression artérielle de 20 à 40mm de Hg sous Naproxène. Cette moindre hausse de la pression artérielle du Naproxcinod semblable au placebo est statistiquement significative chez des groupes de patients élevant leur pression artérielle sous Naproxène de plus 5mm de Hg et de plus 10mm de Hg. Ainsi Le groupe de patients le plus à risque d’élever sa pression artérielle sous AINS bénéficie du moindre risque d’élévation de sa pression artérielle rendant le moindre risque d’accident cardio-vasculaire lié à l’élévation de la pression artérielle d’autant plus crédible et probablement supérieur au 3 à 8% attendu d’accident cardiaque ou cérébral que peut laisser espérer la moindre hausse de la pression artérielle de 2 à 3mm de Hg.

Les études MAPA ont le mérite de montrer que l’absence de hausse de la pression artérielle est retrouvée sur plus de 85% des 24h avec des différences au cours de la journée parfois importante.

Entre temps, des études ont montré depuis 2 ans qu’il existait un risque de mortalité augmenté sous Naproxène (étude Danoises entre autre). Les études Scandinaves ont une réputation de rigueur et de grande valeur épidémiologique. On remarquera que la population Européenne en particulier Danoise n’a pas les mêmes facteurs de risques cardio-vasculaires que la population américaine. Les américains sont davantage obèses, diabétiques, hypertendus, hypercholestérolémiques, stressés…Les conclusions sur le risque cardio-vasculaire de ces études sont probablement minimisées par rapport au risque de la population américaine d’autant que la population Danoise a une prise en charge médicale différente que la population américaine et une auto-prescription très limitée.

Les études longues n’ont pas été demandées au préalable à Nicox. On peut se demander pourquoi ces études le sont maintenant et à ce stade de développement du dossier.

A ce propos j’avais posé cette question il y a 2,5 ans MG comme Arias l’a rappelé. Il m’avait répondu que la FDA ne demandait pas d’études au long cours sur la morbidité et la mortalité cardio-vasculaire. A plusieurs reprises les représentant de la FDA ont assuré à MG que des études complémentaires ne seraient demandées.

La pression artérielle n’est qu’un des facteurs de risque cardio-vasculaire. L’hypercholestérolémie, l’obésité, le diabète, le tabac, le stress, la sédentarité en sont d’autres qui ne sont pas pris en compte dans les études du Naproxcinod. Les études sur les différentes molécules associées au NO révèlent différents avantages sur ces facteurs de risques :

Sur la maladie athéromateuse, le NO diminue l’inflammation, la multiplication des cellules endothéliales, favorise la stabilisation de la maladie athéromateuse (études NCX4016).

Sur le diabète le NO améliore l’équilibre glycémique, lutte contre la résistance à l’insuline, rétabli la micro vascularisation, améliore l’artérite des membres inférieurs cliniquement des diabétique (amélioration du périmètre de marche, études du NCX4016).

Sur la formation de thrombus (caillot) le NO diminue l’aggrégabilité plaquettaire, diminuant le risque d’occlusion d’un vaisseau rétréci par l’athérosclérose par un caillot.

Le rétablissement des mécanismes de contrôle de la régulation des vaisseaux ainsi que la diminution des pressions dans les gros vaisseaux est aussi à l’origine d’un meilleur contrôle de la pression artérielle.

La moindre hausse de la pression artérielle lors de la prise de Naproxcinod n’est donc que l’un des bénéfices du Naproxcinod. D’autres bénéfices potentiels pourraient ne pas encore avoir été mise en évidence et se cumuler au bénéfice attendu de la moindre hausse de la pression artérielle sur les complications cardio-vasculaires. La diminution de la morbidité et de la mortalité cardio-vasculaire pourrait être supérieure aux résultats attendus de ceux pour la moindre hausse de la pression artérielle sans parler de celle associée aux ulcères gastro-intestinaux.

Les études MAPA n’ont pas été demandées par la FDA, elles ont cependant été évaluées par le comité d’experts, on ne peut pas leur reprocher. La première MAPA n’a pas été comprise, comme par les actionnaires d’ailleurs lorsque les résultats sont sortis. La méthodologie a été revue pour 2 autres MAPA qui sont plus intéressantes. Une nouvelle méthode statistique d’exploitation a été appliquée a posteriori à la première MAPA. Les critères de ces études MAPA n’avaient pas pour objectif de rendre des résultats avec une performance statistique comparative des différents AINS, ce que les experts ont ce pendant reproché à Nicox.

L’étude des accidents cardio-vasculaires sous AINS demande un nombre de patients plus élevé. La fréquence des accidents cardio-vasculaires des AINS et surtout des AINS type Naproxène est mise en évidence depuis peu à une fréquence moindre que les COX2. Mais la longueur, le nombre de patients et le coût de l’étude ne sont pas les seuls obstacles. Ces études devraient à la fois se faire sur une population correspondante à la population générale mais aussi porter sur des volontaires, la méthodologie est par ailleurs difficile à rapprocher de l’éthique d’autant que l’on sait maintenant que le Naproxcinod montre une moindre hausse de pression artérielle qui peut être très importante chez certains patients (jusqu’à 40mm de Hg de hausse de la pression artérielle sous Naproxène par rapport au Naproxcinod).

Lorsque l’on introduit un médicament qui apparaît à moindre risque vasculaire que les médicaments existants, il apparaît plus adapté de réaliser cette étude en phase IV, après la commercialisation du produit. La population étudiée est réellement un reflet de la population à qui le médicament est prescrit, l’éthique ne s’oppose pas à la commercialisation d’un médicament potentiellement moins à risque que les médicaments existants.

Au vu de ces commentaires on peut s’interroger sur les conclusions des experts.

Le défaut d’explications de Nicox est possible mais l’équipe était particulièrement motivée pour ce tournant majeur dans l’évolution de la société.

La lourdeur du dossier à assimiler pour des experts plongés dans leur propre recherche et soumis à d’autres difficultés ou priorités peut sans doute permettre de comprendre que certains experts ont pensé que Nicox présentait un antihypertenseur…

De la même manière on peut s’interroger du débat sur la lutte contre l’ulcère considérée comme prépondérante au risque vasculaire ou encore reprocher au Naproxène sa toxicité gastro-intestinale alors que le Naproxcinod a une tendance favorable qu’il n’a pas défendue dans son dossier. L’expert paraissant se tromper de dossier avec le Vimovo regrettant sans doute une absence de comité d’expertise pour cette association de molécules…

Comment ne pas s’interroger sur la logique de l’expert qui vote avec les pieds par « non d’encouragement »…

Un expert n’a sans doute pas retrouvé l’étude d’utilisation du Naproxcinod sur 52 semaines demandé par la FDA, reprochant le suivi des patients que sur 13 et 26 semaines…

Le Naproxcinod apparaît préserver l’intérêt du patient d’autant plus qu’une phase IV peut être très encadrée. On peut s’interroger sur la préférence des associations de consommateurs, sans doute traumatisé par les risques des COX2, à bloquer le marché de la douleur aux médicaments anciens à risque gastro-intestinal et cardio-vasculaire.

Les intérêts de la grande pharma américaine ne sont pas représentés, à moins que cette représentation fasse partie de chaque américain…

Du NO-Naproxène les experts n’ont retenu que le NO…

"La lourdeur du dossier à assimiler pour des experts plongés dans leur propre recherche et soumis à d’autres difficultés ou priorités peut sans doute permettre de comprendre que certains experts ont pensé que Nicox présentait un antihypertenseur…"

Bonjour Philippe,

Comment imaginer une erreur pareille et quelles consequences ?

Nombre de messages : 1765 Date d'inscription : 13/03/2007

Les experts ont en général beaucoup de travail qui les oblige à lire le dossier en diagonal et sont fortement sollicité par nombreuses réunions...C'est parfois édifiant et pire que dans les films.
Les conséquences pour Nicox sont lourdes. Si Garufi pense pouvoir discuter avec la FDA, c'est qu'il a quelques pistes qui pourraient lui permettre de présenter le dossier sous un autre jour et qu'il a repéré quelques incongruités qui pourraient amener une négociation. L'essentiel serait alors de commercialiser la molécule pour débuter une phase IV (et peut être trouver un partenaire).

Nombre de messages : 1765 Date d'inscription : 13/03/2007

Dans un jury de thèse pour un doctorat en médecine combien crois tu que de membres de jury ont lu complétement la thèse?

bonjour à tous Smile

Philippe seras tu présent à l' AG du 19 ?

Cdt

Bonjour,

Ca va etre tout de meme delicat pour la FDA. Parceque la les experts mandatés ont certes dit non en bloc. Cependant que va dire la FDA elle même ????!!!!

En effet elle ne peut pas dire blanc le matin et noir le soir. Ce serait tres grave.

Quoique à la fin du courier 2006 ils se laisse une ouverture...

Elle ne peut a mon avis dire tout simplement des études longues sinon rien. Ce cas fera en quelque sorte jurisprudence ils sont face à leur responsabilités, c'est grave aussi pour eux. Se laissera t'elle decredibilisé par le comité ?

Il reste une chance infime certes...mais...

Oui Arias, j'avoue que je suis sidéré...

J'espère que qulqu'un posera les bonnes questions lundi, et merci à ceux qui pourront nous faire un petit résumé ne pouvant me rendre moi même à Sophia.

Ce qui est étonnant également, c'est que le seul avis favorable, en outre très bien exprimé, est celui d'une médecin militaire, la seule du panel ...
Serait à dire que cette institution est moins perméable au niveau business ?

Philippe, transmets-tu tes travaux de l'AMCOX directement ou indirectement (via Olivier) à Nicox et est-ce envisageable que tu puisses faire partie, ponctuellement, de l'équipe Nicox pour défendre ce dossier ?
En tout cas, Merci

Nombre de messages : 94 Date d'inscription : 15/03/2010

Citation :: "La lourdeur du dossier à assimiler pour des experts plongés dans leur propre recherche et soumis à d’autres difficultés ou priorités peut sans doute permettre de comprendre que certains experts ont pensé que Nicox présentait un antihypertenseur…"

On peut critiquer ce comité sur certains points et notamment l'outcome study, mais faut pas pousser non plus et les prendre pour des imbéciles.

Nombre de messages : 94 Date d'inscription : 15/03/2010

Et au delà de l'outcome study, il y a d'autres points non éclaircis dont certains sont dans le document à charge de la fda. Donc pour que celle-ci donne un accord il faudra dépasser le pb de la lettre de 2006 et répondre aux autres points.

Nombre de messages : 1765 Date d'inscription : 13/03/2007

On peut aussi railler le comité d’experts…

La méthodologie de l'étude du Naproxcinod a été écrite il y a plusieurs années. La norme à l'époque était sans doute suffisante.

Lorsqu'un comité d'experts s'irrite d'une étude avec une puissance trop faible dans le contexte des risques cardio-vasculaires des COX2, on peut comprendre qu'ils bottent en touche le dossier.

Ils pensent aussi que ce pourrait être une bonne molécule. En demandant une étude de 20000 patients ils savent que c'est aussi la mort du médicament, voire du labo, cette remarque s’adresse à Nicox mais aussi futurs molécules, la FDA et aux laboratoires.

Les centres de recherche vivent aussi des subsides des laboratoires et de leurs études rémunérées…

La FDA ne pourra pas se reposer sur l’avis des experts. La molécule a paru bonne pour les experts mais nécessitant une étude suffisamment puissante sur des risques cardio-vasculaires du Naproxcinod. La FDA va devoir trancher tout en sachant que les représentants de la FDA s’étaient engagés auprès de Nicox à ne pas demander d’étude complémentaire. Au vu des années potentielles d’exploitation le Naproxcinod pourrait ne pas être commercialisé en sachant maintenant que le produit a paru « intéressant » aux experts et à la communauté médicale. La FDA pourrait refuser la commercialisation du Naproxcinod sauf à fortement encadrer une étude de phase IV avec une puissance importante pour laquelle un partenaire serait indispensable.

Nombre de messages : 136 Localisation : Lorraine Date d'inscription : 24/02/2008

Philippe écrit :

"La méthodologie de l'étude du Naproxcinod a été écrite il y a plusieurs années. La norme à l'époque était sans doute suffisante."

ne me dites pas qu'il n'y a pas eu 1 mise à jour de la norme?
Dans ma boite nous avons passez 1 qualification ( ISO9002) dans l'électronique -les remises à jour étaient régulières et nombreuses les normes changeaient tout le temps ........
1 étude de ce niveau là et surtout pour la santé des personnes avec 1 méthodologie non réactualisée c'est abhérant .
Si c'est exact : il y a 1 manque de sérieux certain .
la direction de COX a-t-elle des juristes sérieux et de la partie ?
Quand on s'attaque à la législation étrangères ; il faut être sérieusement armé .
je trouve que ce dossier COX devient de plus en plus opaque ..........
bon courage à ceux qui restent et surtout qui y croient encore ( doivent pas être trop nombreux)

bon courage à ceux qui restent et surtout qui y
croient encore ( doivent pas être trop nombreux)

on (je sûr) est resté parce que mon pru était trop haut, maintenant que faire ?
combien signeraient pour un 6€ ?..

Pas mal des restants

Nombre de messages : 685 Date d'inscription : 25/11/2007

Rappel : MG a d'excellents rapports avec la FDA, et est en contacts très fréquents avec elle.
Alors pourquoi ne lui a-t-elle pas signalé que son dossier ne répondait pas aux exigences actuelles ?
Idem pour les experts ayant déjà soutenu des dossiers et que nous actionnaires avons payé à prix d'or : pourquoi n'ont-ils rien dit à MG ?

Ca manque de cohérence, tout ça.

Dernière fois que je fais confiance à un guignol qui se croit plus fort que les plus gros de son secteur, en tout cas. Mais je crois au sauvetage de la boite, et j'ai donc pour la première fois fortement moyenné à la baisse.

la question est simple : que respectera la FDA? sa parole (avec des nuances biensur ) ou l'avis des experts.

j'ai l'impression de me trouvé otage d'une situation "abracadabrantesque"

soit Nicox a été trop léger et inconséquent,
soit les experts du panel sont en majorité incompétents ou influençables,

Mais en tout état de cause, l'une ou l'autre partie n'a pas fait son job.

Le post d'indyta sur bourso me semble tres interessant :

"la reponse de la FDA

Auj. à 09:37
est le resultat d une implacable logique
c est comme en droit il ne faut pas se tromper sur la cause,quand on instruit un dossier
la FDA a rejete le Naprox car ce n est pas un hypertenseur,donc il n y a pas lieu de le mentionner,sauf si dossier adequat, et c est cela qu elle a annonce
effectivement elle n a donc pas dit que le Naprox ne vaut rien
le vimovo a ete accepte en tant qu antiinflammatoire,et souvenez vous, il ne demandait rien sur la notice,je l ai fait remarque,et on a pu lire que c etatit normal
oui
a une une nuance pres ,que c etait une erreur si Astra l avait demande,comme Nicox.
donc le Naprox est un antiinflammatoire en 1 er avec ses effets secondaires
je l avais ecris aussi
que MG revoye sa copie en tant que tel et le Naprox sortira,mais sans notice favorable
ou l on voit que j ai eu encore raison
notice favorablme =IMPOSSIBLE
si effet sur TA,on change de categorie et c est un dossier sur les AHTA
okaye?? "

De plus on aura remarqué certaines reflexions de la part des experts, comme celle là par exemple :"cettte société veut le beurre et l'argent du beurre", en temps que nouvelle entité chimique...

L'erreur serait t'elle là ?

Nombre de messages : 1765 Date d'inscription : 13/03/2007

Nicox avait l'assurance par écrit que des études longues n'étaient pas nécessaires. Au lieu de la publier, il est probablement plus intéressant de négocier.

En ce qui concerne le Vimovo, on se rappelle que Astra avait eu des remarques sur la méthodologie de l’étude (nombre de patients insuffisants, critères différentients contestables…). On avait vu cette histoire de loin en souriant…Quelques mois plus tard Astra n’était plus obligé de revoir son étude…

Les experts ne semblent pas vouloir assimiler le risque d'élévation de la pression artérielle des AINS.

Invité

Arrête philippe , faut tourner la page....le napro c'est THE END......

Nombre de messages : 66 Date d'inscription : 01/09/2008

cocox a écrit:: j'ai l'impression de me trouvé otage d'une situation "abracadabrantesque"

soit Nicox a été trop léger et inconséquent,
soit les experts du panel sont en majorité incompétents ou influençables,

Mais en tout état de cause, l'une ou l'autre partie n'a pas fait son job.

A mon avis les deux et nous en sommes les victimes,

Nombre de messages : 1765 Date d'inscription : 13/03/2007

Le Naproxcinod est proche du but, les conclusions des comités d'experts ne sont celles attendues mais Nicox se battra jusqu'au bout...comme il l'a déjà fait.
Lorsque le comité n'a pas approuvé le produit, dans plus de 40% des cas la FDA autorise la commercialisation

Nombre de messages : 1008 Age : 70 Date d'inscription : 19/12/2007

Philippe Vaillantpvailla8 a écrit:: Le Naproxcinod est proche du but, les conclusions des comités d'experts ne sont celles attendues mais Nicox se battra jusqu'au bout...comme il l'a déjà fait.
Lorsque le comité n'a pas approuvé le produit, dans plus de 40% des cas la FDA autorise la commercialisation

Je me permets d'abonder en ton sens Philippe et aussi de te féliciter.

Il est trop tard pour vendre, et pour moi encore bien trop tôt pour retirer ma confiance à M.G.

oui Philippe et puis ces lettres de la FDA qui peuvent également faire parties des négociations a venir.

Invité

Aussi abérrant que cela puisse paraitre, j'ai déjà assisté à une réunion avec l'avis consultatif de l'emea (europe) où les experts n'avaient pas lu le rapport. Ceci était en réponse à Cocox.

"Nul n'est censé ignorer la loi "
Ce principe s'appliquerait-il à Nicox et à ses conseillers scientifiques et juridiques qui n'auraient pas tenu compte d'une évolution réglementaire plus contraignante sans donc que la FDA notamment ne doive le lui indiquer ?