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 Advisory Committees

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geex



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Date d'inscription : 08/06/2009

MessageSujet: Advisory Committees   Mar 11 Mai - 5:43

Ici les documents relatifs à la confrontation avec la FDA du 12 mai 2010:

http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ArthritisDrugsAdvisoryCommittee/ucm211459.htm

et notamment le document A CHARGE:
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ArthritisDrugsAdvisoryCommittee/UCM211466.pdf

En introduction (Traduction auto):
Les AINS sont utilisés à la fois leurs propriétés anti-inflammatoires et analgésiques. Il existe des risques pour la sécurité relatives aux classes, notamment cardiovasculaires graves événements
thrombotiques et de graves événements gastro-intestinaux (GI). D'autres risques liés à la classe comprennent l'hypertension, la rétention d'eau, des
lésions hépatiques, des lésions rénales, l'anaphylaxie et les réactions
cutanées graves.

Selon le requérant, le naproxcinod a été développé pour répondre à deux toxicité liées aux AINS : gastropathie et les élévations de la pression artérielle. La molécule mère est métabolisée en deux fractions actives, le naproxène et l'oxyde nitrique (NO), la molécule active contenant des nitrates dans les vasodilatateurs tels que la nitroglycérine et le dinitrate d'isosorbide.
[...]
L'avantage supposé de la composante NO de la drogue est une réduction de la
gastropathie due aux AINS, et une atténuation de l'élévation de la pression
artérielle après le début de l'AINS.
[...]
Toujours selon la requérante, la libération de NO de naproxcinod est destiné à contrer la hausse des TA vue avec les AINS chez les patients normotendus et hypertendus,
[...]
À l'appui de l'étiquetage (la notice) lié aux systèmes GI et CV , le requérant a effectué des études d'endoscopie digestive et des études automatisées de la pression artérielle (MAPA).

Le Demandeur a tenté de montrer que l'efficacité du naproxcinod n'est pas différente du naproxène tandis que la sécurité est meilleure.

Lors de la réunion, la discussion se concentrera sur de savoir si le requérant a réussi à démontrer qu'il existe un avantage cliniquement significatif dans la sécurité du naproxcinod par rapport au naproxène et s'il y a une efficacité comparable.



Concernant la non-infériorité par rapport au Naproxène:
The Division has identified several deficiencies in the Applicant’s approach to the noninferiority analysis:
1. There was no scientific justification provided for the choice of the non-inferiority margin
The selection of an acceptable non-inferiority margin is critical in assuring that
there is little clinically meaningful difference between naproxcinod and naproxen treatments.
2. The treatment effect size of naproxcinod as reported in Phase 2 dose ranging studies was of the order of 12 mm for WOMAC pain and function endpoints and 0.4 for patient overall rating of disease status.
The Applicant’s established margins for WOMAC pain and function are nearly
70% of the treatment effect size.
3. Non-inferiority of naproxcinod to naproxen for all three co-primary endpoints was not demonstrated in replicated studies.

[...]
Conclusions
1. Naproxcinod, at doses of 750 mg and 375 mg twice a day, is efficacious in the relief of signs and symptoms of osteoarthritis.
2. Naproxcinod has not been demonstrated to be non-inferior to naproxen.
3. The general safety profile of naproxcinod is consistent with that of the NSAID drug class.



Concernant les effets cardio-vasculaires:
REVIEWER’S CONCLUSIONS
Following treatment with naproxcinod, BP was not consistently less than baseline through the dosing interval. Although less of an effect was noted compared to naproxen in general, this was not sustained through the inter-dosing interval. More than two-fold changes in peak-trough effects were noted in some ABPM recordings. Hence, this reviewer’s conclusions are as follows:
• Based on information available to date a consistent effect on both systolic and diastolic BP is mainly present at peak.
27
• The effect through the dosing interval is variable.
• Typically drugs with meaningful effects on cardiac outcomes have an effect on systolic and diastolic BP that persists through the dosing interval. In this case the potential impact on cardiac outcomes is unclear.
• Potential safety issues due to hypotensive effect at peak in vulnerable subjects would have to be considered. Caution should be advised regarding concomitant use with PDE-5 inhibitors like sildenafil, nitroglycerin and antihypertensive treatments especially at first dose.
[...]
Final comments related to labeling will be addressed after the advisory committee meeting.
1. As discussed in the review only peak effects were evaluated in the phase 3 studies and a consistently lower BP effect at trough with naproxcinod compared to naproxen has not been demonstrated in the ABPM studies. Hence we recommend that all promotional statements and data (e.g. mean 24 hour BP from the ABPM study and data depicting peak BP from the pooled phase 2/3 studies) that imply beneficial effects be removed.
2. Statements regarding potential exaggerated hypotension-related AEs in the elderly and with concomitant PDE-5 inhibitors like sildenafil, nitroglycerin and antihypertensive therapy especially at first dose should be included under warning and precautions.



Concernant les effets gastro-intestinaux:

DGP Medical Reviewer’s Response:
DGP recommends that the proposed labeling language in Section 14.3 be removed because of the following issues:
(1) The outcome of Study 0005, the single study with an appropriate efficacy endpoint, was not statistically significant, and the observation should not be shown in the labeling. It is also not clear that the absolute difference in percentage of patients who developed ulcers between the Naproxen and Naproxcinod arms of this large trial, 4%, is clinically meaningful.
(2) Because erosion is a transient lesion and can heal spontaneously through normal mucosal turnover, erosions should not be used as an endpoint for ulcer risk reduction studies and erosion data should not be included in the label.
(3) The treatment duration of all three studies (0002, 0027, and 0005) was inadequate. All were conducted for less than 6 months. In fact, two of the studies proposed for the labeling were only of two weeks duration.
If the difference between Naproxen and Naproxcinod observed in Study 005 is considered potentially clinically relevant, the Applicant should conduct well designed 6-month studies of Naproxcinod-induced peptic ulcers. They should consider studying a population that is H. pylori negative at baseline.


En Conclusion:

Draft Discussion Points for the Committee
1. Discuss whether the data support the claim that naproxcinod has similar efficacy to Naprosyn and whether their chosen non-inferiority margin was appropriate.
2. Discuss the public health impact of the Applicant’s findings regarding the effects of naproxcinod on blood pressure.
3. Discuss the public health impact of the Applicant’s findings regarding the effects of naproxcinod on the proximal gastrointestinal tract.



Bref, il va y avoir du sport!

vos avis...

Cordialement,
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JeanCox



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MessageSujet: Re: Advisory Committees   Mar 11 Mai - 7:11

Merci Geex pour ton travail, et particulièrement pour avoir mis en évidence les phrases clés.

Etant donné que ceci est le document à charge, rien d'étonnant à mon avis qu'il soit formulé ainsi.
Si ce n'était pas le cas, ce serait du tout-cuit.

Les sommitées médicales mandatées par NicOx vont avoir du boulot, mais c'est aussi pour ça qu'elles sont là, n'est-ce pas ?
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querian4



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MessageSujet: Re: Advisory Committees   Mar 11 Mai - 12:26

Merci pour le travail.
Il faut signaler que Nicox n'a pas réalisé les études nécessaires concernant l'action du Naproxinod dans la sphère du tube digestif par manque de temps et de moyens.
Ce travail doit être réalisé ultérieurement.
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ejulien



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MessageSujet: Re: Advisory Committees   Mar 11 Mai - 14:13

Excellent travail ...

Pour résumer, les études ne sont pas peut-être pas assez complètes pour valider la notice. Toutefois, cela ne remet pas en cause l'intérêt du produit.

A noter que COX peut encore convaincre la FDA.

Le simple fait d'obtenir un droit de commercialiser le produit nous permettrait de franchir une belle étape ... Ca fait suffisamment longtemps qu'on attend ce moment.
Le fait que le médicament soit largement distribué permettra de compléter la notice par la suite ... Ce sera plus simple de mener de nouvelles études.
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chopy



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MessageSujet: Re: Advisory Committees   Mer 12 Mai - 18:02

C'est une non news mais c'est tombé

News Bloomberg IDMIDCAPS


NicOx : Pas de mention sur une sécurité d'utilisation gastrique pour le naproxcinod 12/05/2010 16:06:42


Selon Bloomberg citant un des responsables des études cliniques de la FDA, Nicox aurait renoncé à demander à l’agence dans le cadre de l’examen par le comité consultatif toute mention relative à une sécurité d’utilisation sur le plan gastrique du naproxcinod. Rappelons qu’en 2003, AstraZeneca avait estimé que les résultats de la phase clinique II n’avaient pas permis de montrer des résultats probants sur les ulcères gastro-intestinaux pour justifier l’arrêt de la sa collaboration avec Nicox.

Hier, le titre de la société de biotechnologie a accusé sa plus forte baisse depuis 2 ans alors que le panel d’experts indépendants qui doit donner ses conclusions aujourd’hui sur les effets du naproxcinod avait indiqué que les données cliniques à sa disposition en permettait pas de démontrer un bénéfice sur le plan cardiovasculaire de cette molécule par rapport aux autres classes d’anti-inflammatoire comme le Celebrex.

La société qui a demandé la suspension de son titre à partir de 14h doit diffuser un communiqué de presse demain à l’ouverture pour informer les investisseurs des conclusions de l’examen effectué par ce Comité consultatif de la FDA.
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D@n (Daniel Beldio)



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MessageSujet: Re: Advisory Committees   Mer 12 Mai - 18:14

NicOx serait-il prêt à abandonner la notification sur les moindres bénéfices gastriques pour mettre le paquet sur les effets sur la TA // au Naproxene ?...
Le réponse demain matin ou ce soir tard ?...
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j paulcoquillat(mandrake)



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MessageSujet: Re: Advisory Committees   Mer 12 Mai - 20:04

bonsoir daniel
oui je pense que l'on peut donner du crédit à cette info
il me semble que MG à laissé entendre à Olivier lors de l'entretien tel d'hier soir ,qu'il lâcherai du lest sur les effets gastriques pour avoir plus de temps et de poids pour se concentrer sur les effets tensionnels
il va de soi que concernant les effets gastro nous serions partis sur une pente savonneuse ou des examens complémentaires aurait été sollicité
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julestot



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MessageSujet: Re: Advisory Committees   Mer 12 Mai - 20:12

Hello,


J'espèrais quelques news en direct live de NYC, personne de l'Amcox ne suit la conférence?
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guillaume



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MessageSujet: Re: Advisory Committees   Mer 12 Mai - 20:35

Bonsoir,

si l'info est vrai, je suis plutôt content de la stratégie de MG. Il vaut mieux se concentrer sur les points forts et minimiser les points faibles.
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bob29



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MessageSujet: Re: Advisory Committees   Mer 12 Mai - 21:42

Aléa jacta est......
J'espère bien dormir ..............
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MessageSujet: Re: Advisory Committees   

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