rappel W B WHITE 5/01/2010
Auj. à 08:09
CI joint traduction d'un texte paru 01/05/2010 dans le Américan Journal of cardiology
Best Evidence Interview: CINODs - Les AINS Saint-Graal?
Linda Good Brookes, MSc
Auteurs et des divulgations
William B. White, MD, est l'auteur principal de l'étude suivante:
White WB; Schnitzer TJ; Fleming R, et al. Effets du donateur inhibant la cyclo-oxygénase de l'oxyde nitrique naproxcinod par rapport au naproxène sur la pression artérielle systémique chez les patients souffrant d'arthrose. Am J Cardiol. 2009; 104) :840-845.
Cette étude a été choisie comme sujet de cet entretien en raison de son rang élevé dans Medscape Best Evidence, qui utilise la McMaster Online Rating of Evidence System. D'un score maximum possible de 7, les cliniciens qui ont utilisé ce système de classement de cette étude que 6 pour la pertinence et 7 pour informatif.
A propos de l'interviewée: William White, MD
William B. White, MD, est professeur et chef de la Division de l'hypertension artérielle & Clinical Pharmacology, Pat et Jim Calhoun Cardiology Center, University of Connecticut School of Medicine, à Farmington. Le Dr White est un fellow de l'American College of Physicians, le Conseil pour l'hypertension artérielle de recherche de l'American Heart Association, et la Société internationale de l'hypertension chez les Noirs, et un membre fondateur de l'American Society of Hypertension. Il est également président de la section d'études pour la Catherine et Patrick Donaghue Medical Research Foundation à Hartford, au Connecticut.
Mme White a un intérêt de longue date dans l'hypertension artérielle et de la pharmacologie clinique, en particulier dans les domaines de l'enregistrement ambulatoire de la pression artérielle, les essais cliniques de médicaments antihypertenseurs, et l'impact de la cyclooxygénase (COX) -2 dans les troubles cardio-vasculaires. Il est l'auteur ou le coauteur de plus de 300 articles et chapitres de livres dans le domaine de l'hypertension et pharmacologie clinique. Livres récemment publiés comprennent le Dr White Blood Pressure Monitoring in Cardiovascular Medicine and Therapeutics et de l'Hypertension et troubles connexes. Il est rédacteur en chef de la revue Blood Pressure Monitoring, et il siège à de nombreux comités de rédaction, y compris l'American Journal of Hypertension, American Journal of Cardiology, American Journal of Medicine, Clinical Pharmacology and Therapeutics, Ethnicity and Diseases, Journal of Human Hypertension, Journal of Clinical Hypertension, et l'hypertension.
Introduction à l'entrevue
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont universellement utilisé dans le traitement des conditions qui causent la douleur chronique comme l'arthrose (OA). Cependant, leur utilisation est limitée par leurs profils de sécurité, notamment les effets secondaires gastro-intestinaux et des effets nocifs sur le système cardiovasculaire. AINS traditionnels tels que l'ibuprofène et le naproxène, qui agissent en bloquant la COX-1 et -2 les enzymes et les inhibiteurs de la COX-2 sélectifs, tels que le célécoxib, sont associés à la déstabilisation du contrôle de la pression artérielle. Cet effet est particulièrement marqué chez les patients hypertendus traités avec des inhibiteurs du système rénine-angiotensine (RAS).
Naproxcinod, un oxyde nitrique (NO) dérivé du naproxène, est un médicament expérimental et le premier d'une classe d'AINS, connu sous le nom des inhibiteurs de COX donneurs de NO. Il est développé par NicOx SA (Sophia Antipolis, France). Le naproxcinod a été étudié dans un programme clinique de phase 3 chez des patients souffrant d'arthrose du genou et la hanche, et, sur la base des résultats de ces études, il est actuellement à l'examen réglementaire pour l'autorisation pour le traitement de l'arthrose dans les États-Unis. À la date de cette entrevue, une présentation de réglementation est également prévue en Europe pour la fin de 2009. Dans les études précliniques, le naproxcinod a similar anti-inflammatoire et analgésique au naproxène mais a causé des blessures moins gastrique. Phase 2 et 3 essais ont montré que le naproxcinod est un analgésique efficace avec une toxicité gastro-intestinale réduite par rapport au naproxène, et contrairement au naproxène, il réduit la pression artérielle systémique de 2-3 mm de mercure. Sur la base de ces constatations, le naproxcinod mai représentent une alternative aux AINS classiques ou les inhibiteurs de la COX-2 chez les patients qui ont ou sont à risque de maladies cardiovasculaires.
Dans le meilleur des études présentées dans cet entretien, les effets du naproxcinod sur la pression artérielle chez les patients souffrant d'arthrose ont été comparés avec ceux du naproxène et du placebo sur 13 semaines dans une phase 3, essai clinique randomisé réalisé à l'Université du Connecticut, Farmington, et Northwestern University, Chicago, Illinois. Les résultats de l'essai, qui ont d'abord été présentés lors des États-Unis et de la rhumatologie et conférences européennes de cardiologie, [1,2] ont été publiés récemment dans l'American Journal of Cardiology. [3] Le procès assignés au hasard un total de 916 patients atteints d'arthrose, avec ou sans antécédents d'hypertension, à un traitement deux fois par jour avec soit du naproxcinod 750 mg, naproxcinod 375 mg, naproxène 500 mg, soit un placebo. Réductions de la pression artérielle systolique (SBP) avec naproxcinod 750 mg étaient plus grandes et sensiblement différentes de celles avec le naproxène 500 mg à 2, 6 et 13 semaines (P <.05). La différence dans la variation moyenne par rapport au départ entre ces 2 groupes était de -2,9 mm Hg (P = .015). Les 2 doses de naproxcinod ont montré une réduction par rapport au départ de la pression artérielle diastolique par rapport au naproxène (p <.04) et des changements semblables à ceux obtenus avec le placebo. La proportion de patients dans l'ensemble de la population avec des augmentations SBP> 10 mm Hg était plus grande avec le naproxène 500 mg (22%) par rapport à naproxcinod 750 mg (14%, p = .04), naproxcinod 375 mg (14%, p =. 055), et le groupe placebo (15,6%, p = ,155).
L'analyse séparée d'un sous-groupe de 207 patients présentant une hypertension artérielle traitée avec RAS-bloquants seuls ou avec des diurétiques a montré une différence dans la variation moyenne par rapport au départ de tension artérielle entre le naproxène 500 mg et le naproxcinod 750 mg de -6,5 mm Hg en faveur du naproxcinod (P = .011). Analyse de 73 patients traités avec des médicaments antihypertenseurs qui n'incluait pas un bloqueur de RAS n'a pas montré de différence statistiquement significative par rapport au départ de la PAS à l'intérieur ou entre les groupes.
Les auteurs de l'étude a conclu que le naproxcinod est de nature à déstabiliser le contrôle de la SBP par rapport au naproxène chez des patients atteints d'arthrose et se comporte de manière similaire au placebo global, ainsi que chez les patients traités avec des thérapies anti-hypertenseur impliquant blocus de la RAS. Ils ont suggéré que la charge de l'hypertension induite par les AINS classiques chez les patients atteints d'arthrose et l'hypertension pourrait être réduit par un donneur de NO agent tel que le naproxcinod.
L'auteur principal, William B. White, MD, s'est entretenu avec Linda Brookes, MSc, pour Medscape Cardiology, pour discuter de certaines des implications de cette étude pour les lecteurs Medscape's.
L'entrevue
Medscape: Cette étude a été le premier essai clinique, randomisée à grande échelle pour déterminer si le naproxcinod provoqué la déstabilisation de pression artérielle chez les patients atteints d'arthrose qui utilisaient des mesures de pression artérielle normalisée. Ce qui avait précédemment montré des études avec le naproxcinod par rapport à son effet sur la pression sanguine?
Dr White: La phase 1 et 2 études étaient très petits, surtout chez les patients atteints d'arthrose, mais on a regardé les hypertendus sans OA, et ils ont démontré une différence marquante en effet la pression sanguine entre le naproxcinod et le naproxène. [4-8] La pharmacodynamique de ce produit étaient liés au moment de la dose, c'est à dire, la plus grande différence de pression sanguine entre le naproxcinod et le naproxène ont eu lieu au cours des 8 premières heures après la dose de naproxcinod ou le naproxène a été administré. Par la suite, il a effectué une étude que le naproxcinod contre, l'ibuprofène, le naproxène et au placebo, et dans cette étude, l'ibuprofène a entraîné une plus forte augmentation de la pression artérielle, le naproxène au deuxième rang, et le naproxcinod et le placebo étaient fondamentalement neutres. [9] Ainsi, ces données prédit ce que nous nous attendions à voir dans cet essai clinique beaucoup plus vaste.
Medscape: L'essai comprenait une majorité (environ 70%) des femmes, et l'âge moyen était de 61 ans, avec un tiers des patients âgés de 65 ans ou plus. Cette cohorte était typique de la population qui présente à l'arthrose?
Le Dr White: L'arthrose est une maladie plus fréquente chez les femmes. Dans les essais cliniques de l'arthrose, parfois 75% de la population sont les femmes âgées. Habituellement, l'âge moyen des participants aux essais OA est à la fin des années 60.
Medscape: Quelle est la prévalence de l'hypertension chez les patients atteints d'arthrose?
Le Dr White: La plupart des enquêtes montrent qu'environ 40% des patients atteints d'arthrose êtes en traitement pour l'hypertension, mais probablement un pourcentage plus élevé a effectivement l'hypertension. C'est généralement parce que dans ce groupe d'âge, il n'y a plus l'hypertension systolique en développement comme les artères obtenir plus lourdes, et il ya la perte d'oestrogène qui semble avoir un effet vasodilatateur. Ensemble, ces augmenter la prévalence de l'hypertension. La prévalence de l'hypertension dans l'ensemble de la population est d'environ 20% -25%, mais il est beaucoup plus élevé dans la population OA raison de son âge.
Medscape: Pas tous les patients dans votre étude avaient une hypertension.
Le Dr White: Personne n'a été sélectionnée pour savoir si il ou elle a ou n'a pas eu l'hypertension, mais environ 50% de la population dans le procès n'avait un diagnostic médical de l'hypertension et a été traité avec divers médicaments antihypertenseurs.
Medscape: La plupart (plus de 90%) des 457 patients hypertendus dans le procès ont été traités avec une certaine forme de traitement antihypertenseur. Environ 23% prenaient des agents RAS. Ce groupe sous-groupe a également été analysées séparément, pourquoi était-ce?
Dr White: Il y avait une hypothèse que nous avons généré avant nous cette analyse, sur la base des travaux antérieurs que moi et d'autres ne montrant que les patients qui prenaient un médicament RAS-blocage, qui pourrait être une enzyme de conversion de l'angiotensine ( ECA), un bloqueur des récepteurs de l'angiotensine (ARA), un inhibiteur de la rénine, ou même un bêta-bloquant (qui inhibe également la libération de rénine), soit seuls ou en association avec un diurétique thiazidique-type, pourraient être plus prédisposés à la déstabilisation de sang pression par les AINS. [10-12] Cet effet pourrait résulter de 2 mécanismes. L'une est que les AINS améliorer le sel et la rétention d'eau, augmentant le volume plasmatique du corps et, ce faisant, à atténuer l'efficacité des autres médicaments. La même chose se passerait-il si vous mangez un régime riche en sel, en présence d'un inhibiteur de l'ECA ou un ARA. L'autre mécanisme est lié à la façon dont les inhibiteurs de l'ECA diminuer la pression artérielle en augmentant le montant de la bradykinine dans la circulation. Bradykinine, un puissant vasodilatateur faibles, travaille en partie en stimulant la production de prostacycline. Donc, prendre un AINS classique qui nuit à la génération de prostacycline et la libération de NO ultérieures auront une incidence sur le mécanisme d'action d'un inhibiteur de l'ECA. Je pense donc que c'est probablement cette interaction qui a été responsable des réponses différentes dans les groupes traités que nous avons étudiés. Nous avons également porté sur le groupe hypertendus qui a été traitée avec des non-RAS bloquant, mais on ne voit pas de différence statistique significative par rapport au départ SBP au sein ou entre les groupes de ce petit sous-ensemble.
Medscape: Le mécanisme d'action du naproxcinod qui empêche la montée de la pression artérielle chez les patients normotendus être la même que celle des patients hypertendus contrôlé sur un bloqueur de RAS?
Dr White: Je pense que tout cela fait partie de la même chose. Ma pensée générale est que, parmi la population en général à l'arthrose, si vous prenez un grand groupe, dont la moitié sont normotendus et la moitié sont des hypertendus, l'effet le plus impressionnant qu'on le verra dans les hypertendus que chez les individus normotendus. Autrement dit, si vous donnez un AINS classiques, tels que l'ibuprofène ou le naproxène, une minorité assez importante de ces patients, peut-être 15% -30%, aura une nouvelle augmentation de la pression artérielle, mais il sera beaucoup moins dans le normotensives que il serait dans la population hypertendus traités, car il n'est pas très facile de faire une normotendus hypertendus en provoquant le sel et la rétention d'eau à moins qu'il ou elle a une maladie rénale sous-jacente. Donc, il ya une légère augmentation, et qui serait moins susceptible de se produire avec le don NO du naproxcinod. Puis, dans la population hypertendue, si elle est ou non sur un bloqueur de RAS vs un autre agent, il est plus susceptible d'avoir une augmentation de la pression du sang sur un AINS classique que son homologue normotendus. Mais là encore, pas de don semble empêcher que ne se produise. Il ne baisse pas nécessairement sa pression artérielle par rapport aux valeurs initiales, mais elle l'empêche de montée, pas plus qu'avec un placebo. La population de patients hypertendus traités qui sont des inhibiteurs RAS a le plus grand avantage en termes de différence de pression augmente de sang sur un AINS conventionnels vs l'absence d'augmentation sur un médicament NO don comme le naproxcinod. Donc, je pense que nous allons obtenir la plupart des bienfaits cliniques chez les patients hypertendus traités sur les médicaments antihypertenseurs comme les inhibiteurs de l'ECA, ARA, des diurétiques et des bêta-bloquants, qui est en fait la quasi-totalité d'entre eux parce que, tôt ou tard, les patients hypertendus aboutiront sur une de ces classes de médicaments.
Medscape: On peut supposer qu'ils sont susceptibles d'être mis sur la thérapie combinée à au moins 2 ou plusieurs médicaments de classes différentes, et ce serait le naproxcinod ont des effets sur la pression artérielle chez ces patients atteints d'arthrose?
Dr White: Les patients atteints d'arthrose sur la combinaison de traitement antihypertenseur sera plus compliqué à traiter, car si un patient est sur un inhibiteur de l'ECA et un bloqueur des canaux calciques, qui est tout à fait probable de nos jours, on ne peut pas être complètement sûr de ce que l'effet de la COX - inhibant Aucun bailleur de fonds sera. Il y aura un impact hétérogène de la prise d'AINS, d'une part, dans la situation inhibiteur de l'ECA, il va augmenter la pression, mais avec le bloqueur des canaux calciques, il va avoir très peu d'effet. Donc, ça pourrait effectivement atténuer dans une certaine mesure l'élévation de pression artérielle observée avec un AINS par rapport à un inhibiteur de l'ECA seul. Mais cela n'a pas été très bien étudié la population, donc nous ne savons pas grand-chose à ce sujet.
Medscape: Alors, on en sait peu sur les effets des AINS classiques, même chez les patients hypertendus sur la combinaison de traitement antihypertenseur?
Dr White: Non, nous ne savons pas grand-chose sur les AINS traditionnels dans la population en prenant des combinaisons de médicaments antihypertenseurs en général. Cependant, j'espère que nous saurons bientôt un peu plus sur les patients prennent une association de médicaments antihypertenseurs contre ceux qui prennent un inhibiteur de l'ECA ou un ARA seule, parce que
dans les prochains mois, je vais étudier la situation dans une base de données très large avec le naproxcinod qui a été pré-spécifiés dans environ 3000 patients de 3 essais cliniques de grande envergure. J'espère que de présenter cette analyse au Etats-Unis et réunions européennes et le soumettre pour publication en 2010.Medscape: deux doses de naproxcinod ont été évaluées dans votre étude. Pourriez-vous dire quelque chose sur les différences dans les effets observés avec la 375 et la 750-mg doses?
Dr White: Une dose de 375 mg de naproxcinod est puissance équivalente à 250 mg de naproxène mais avec chaque molécule de naproxène ayant de 1 NO molécule qui lui sont liés. Quand un patient prend 750 mg de naproxcinod, il ou elle prend une dose équipotentes de naproxène, qui serait de 500 mg, à 2 pas de molécules liées. Donc, il ya une plus grande efficacité dans le traitement de l'arthrose à la dose de 750 mg, et parce qu'il ya plus Pas de libération pour cette dose, il ya une plus grande variation de la pression artérielle dans le sens descendant. Ainsi, le naproxcinod 750 mg est plus probable à ne pas augmenter la pression artérielle par rapport à 375 mg. La dose de 375 mg n'est pas statistiquement différent du placebo, mais son effet sur la pression artérielle est numériquement environ 1 mm Hg plus élevée que la dose de 750 mg.
Medscape: Cinq cents milligrammes de naproxène est la dose habituellement prescrits dans l'arthrose?
Dr White: Oui, très peu de patients prennent du naproxène 250 mg deux fois par jour pour l'arthrite car il n'est pas assez efficace. Je comprends mes collègues en rhumatologie que 250 mg est utilisé dans plus de 20% de toutes les prescriptions pour le naproxène.
Medscape: Un événement cardiovasculaire indésirable grave survenu à la dose de 750 mg de naproxcinod dans ce procès, bien que ce fut chez un patient ayant eu une maladie cardio-vasculaire à l'inclusion. Est-ce compatible avec d'autres données?
Dr White: Il n'y a pas eu d'augmentation des événements cardiovasculaires observés dans les études avec le naproxcinod, y compris les données mises en commun, même s'il convient de garder à l'esprit que la durée moyenne de ces études était de 13 semaines. Toutefois, l'impact des augmentations relativement faibles SBP sur les événements cardiaques chez les patients présentant une hypertension et les maladies vasculaires a été démontrée dans plusieurs essais cliniques. En outre, le naproxène (en tant que molécule) a été étudié dans des essais cliniques de grande envergure, et contrairement à d'autres médicaments - bien sûr, nous ne savons pas contre placebo, mais au moins contre les autres AINS - il semble meilleure en termes du développement d'épisodes de maladies cardio-vasculaires. Je ne voudrais pas prendre en considération les données définitives, mais le naproxène regarde certainement mieux que l'ibuprofène et le diclofénac AINS, les 2 autres largement utilisé. Ainsi, la plupart des gens dans la communauté cardiovasculaire reconnaître le naproxène comme étant probablement le plus sympathique cardiovasculaire des AINS - pas qu'elle ne peut pas augmenter la pression artérielle, et il peut augmenter les événements gastro-intestinaux - mais certainement pas être prothrombotique mai, car il a une longue assez de demi-vie et un effet antiplaquettaire à long enough.
Medscape: Pensez-vous que beaucoup de médecins sont conscients des effets hypertensifs de la AINS?
Dr White: Je pense que les rhumatologues prescrire ou internistes savent généralement ce que d'autres médicaments à leurs patients prennent, mais les cardiologues savent très peu sur les AINS, en toute franchise. Ils ont très souvent mai reconnaît pas le fait que l'un des mécanismes de l'hypertension est, en effet, la prise d'AINS Chez les patients prenant.
Medscape: Alors, pensez-vous que les cardiologues finira par devenir plus conscients de cet effet des AINS? Peut-être qu'ils n'ont pas à être conscients de ce dernier si les patients sont déjà pris une drogue comme le naproxcinod, si ce n'est pas une façon trop désinvolte de la regarder?
Dr White: Je pense que dans une perspective de santé publique, il est un bon moyen de le regarder. Voici un AINS qui ne déstabilise pas ou augmenter la pression artérielle, de sorte qu'il aurait à avoir un plus grand potentiel de sécurité à long terme dans une population d'hypertendus traités. C'est une bonne chose. Que cela se traduira éventuellement par moins de mouvements et de développement de moins d'insuffisance cardiaque, je pense, nécessitent une étude d'enregistrement de quelque sorte quand elle est devenue plus largement disponible. Vous avez besoin de regarder une population de centaines ou de milliers de déterminer que plutôt que d'un essai clinique, qui ne serait pas réalisable car il serait trop coûteux et trop de temps.
Medscape: Y at-il autre chose que les chercheurs devraient être en regardant avec le naproxcinod dans l'intervalle?
Dr White: Nous devrions en savoir davantage sur les effets du NO dans le système vasculaire régionale avec ce médicament. Par exemple, le NO est lui-même vasoprotection mais il en améliore le débit sanguin rénal et le débit sanguin coronarien. Ainsi, l'une des questions qu'on pourrait se poser est de savoir si elle pourrait être plus sûr d'utiliser ce médicament chez les populations que nous aurions pu éviter de traiter avec les AINS, jusqu'à présent, par exemple, les patients présentant une insuffisance rénale légère (stade II de la maladie rénale chronique) ou vasculaire périphérique maladie. Il devrait y avoir beaucoup d'intérêt dans l'évaluation de cette plus loin parce que ce sont les populations qui souffrent d'arthrite, et ils ont la douleur, et pourtant ils sont actuellement privés de ces médicaments en raison de cela.
des études complémentaires sont déja en route aux US!! une sorte de préphase4.... pour ceux qui auraient encore des doutes... a faire suivre aux anes à listes de mes 2! 
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Sujet: article american journal cardio - pris sur bourso: etude 3000 cas en cours 
Sam 20 Mar - 10:57
