Safety Issues Dominate Pain Market NAPROXCINOD CITE

Brand Marketing / Communications
Safety Issues Dominate Pain Market
By: Angelo DePalma, PhD Date: 2010-02-


While researchers study new pain-killing pathways, the pharma industry tries drug combinations and alternative-delivery mechanisms


Pain relief has in some ways become, both linguistically and as an endeavor, a metaphor for the larger pharmaceutical industry. Today’s pain market is vibrant and growing, but more focused on risk avoidance or mitigation than on innovation As a consequence, resources that might have been devoted to developing new classes of pain drugs become diverted to making centuries-old painkillers safer and less attractive to abusers.

IMS Health calculated the 2008 US market for prescription pain products at $8.2 billion, up 7.6% over the year before, but up only 8.4% since 2004 (Fig. 1, p. 18). Kalorama Information (New York) estimated the global market for prescription pain products at $26.1 billion in 2006, with drugs comprising 90% of the market’s revenues. According to their report, “The World Market For Pain Management Drugs And Devices,” sales will grow approximately 6% per year through 2010, to $33.2 billion.



The paucity of new pain drugs has not been for lack of effort. Pfizer’s experience with its Celebrex COX-2 inhibitor illustrates the types of issues facing developers. Approved in 1998, Celebrex became the number-one painkiller in 2004 on sales of $3.3 billion. The following year prescriptions plummeted in the aftermath of the Vioxx debacle, which cast a shadow over all COX-2 agents. Celebrex now carries a “black box” warning to reflect higher cardiovascular risk, but sales have risen, to $2.3 billion in 2008 (per IMS Health data), on the heels of recent non-approvable decisions for competing drugs.

What’s in a name?
Pain drugs are conveniently classified into three categories, roughly by mode of action: opioids, the oldest grouping and the one with the highest abuse potential; non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), which include non-prescription painkillers like ibuprofen as well as prescription-only COX-2 inhibitors; “others,” which work not on nerves or inflammation but on underlying pain mechanisms.

Another view differentiates drugs that relieve “nociceptive” pain caused by tissue damage or injury from those that act on “neuropathic” pain from diabetes, cancer, and other diseases. The opioids and NSAIDs fall into the first category, while antidepressants, anticonvulsives and topical treatments are used on the latter. “Most pipeline drugs for noiceptive pain consist of reformulations. Neuropathic pain research is where most of the interesting science is going on,” says Terence McManus, PhD, lead analyst for neurology at Datamonitor (London, UK).

As a class, opioids are a close second, to cholesterol agents, in total prescriptions but only fifteenth in sales revenue, thus the perfect storm of low cost, high availability, and abuse potential.

Five million Americans reported using opioid drugs recreationally in 2006. Total annual costs of opioid abuse were as high as $400 billion when care, accidents, legal proceedings, law enforcement, incarceration, and lost productivity are taken into account.

According to the Centers for Disease Control and Prevention, deaths from opioid painkillers have more than tripled since 1999, from 4,000 per year to nearly 14,000 in 2006. Popular agents of abuse include methadone, morphine, oxycodone, hydromorphone, and hydrocodone (the most-prescribed drug in the U.S. with 117 million scripts per year). Half of all overdose deaths involve mixing painkillers with other nervous system agents like tranquilizers.

The rationale for introducing the non-narcotic COX-2 inhibitors and their predecessors, the NSAIDs, was the promise of aspirin’s benefits without its main side effect, stomach bleeding. NSAIDs and acetaminophen are now largely OTC medicines, although prescription-strength formulations exist as well; the COX-2 inhibitors remain prescription-only.

OTC status, and the inability of NSAIDs and COX-2 to induce euphoria, lulled consumers into a false sense of safety with these drugs, however. In the mid-2000s COX-2 agents’ troubles arose from their cardiovascular risk but their stomach safety is also an issue. Perhaps more startling is the fact that OTC pain remedies cause 130,000 hospitalizations and 19,000 deaths in the US per year as a result of damage to the liver, kidneys, and heart. As of April, 2009, OTC analgesics carry bold warnings for severe liver damage (Tylenol/acetaminophen) and stomach bleeding (NSAIDs).

Quest for innovation
Although pain-drug companies seem preoccupied with reformulating old medicines, particularly the opioids and NSAIDs, innovation is occurring. For example Nucynta (tapentadol; Johnson & Johnson), a centrally-acting pain drug that works through a novel mechanism, was approved in late 2008 but due to its abuse potential was classified as a Schedule II controlled substance in early 2009. Notable Phase III-stage pain drugs include Winston Pharmaceuticals’ Civamide, a topical formulation of the active ingredient in hot pepper, Pfizer’s tanezumab, a protein drug that reduces arthritis pain, and Naproxcinod from NicOX (Sophia Antipolis, France). Naproxcinod belongs to a novel NSAID category, the CINODs (COX-inhibiting nitric oxide donators), which work like COX-2 agents but are gentler on the stomach and do not raise blood pressure.

Among drugs in the “other” category are the triptans, for treating migraine. Triptans work through novel pain-killing mechanisms and have zero abuse potential, but they do not work for plain vanilla headache or muscle soreness. Merck recently sought a migraine-prevention indication for telcagepant, a new triptan agent, but liver toxicity made the drug unsuitable for long-term preventive use. The company has re-positioned telcagepant as a treatment for acute migraine and plans to apply for marketing approval in 2010.

Hot on the heels of the Phase III compounds are the ion channel agents, which control the flow of electrically charged chemicals into and out of cells. Icagen (Durham, NC) and Pfizer (New York) are collaborating on sodium-channel pain drugs; Newron (Milan, Italy) has a development-stage calcium channel agent, as do partners Xenoport (Santa Clara, CA) and GlaxoSmithKline (Middlesex, UK). Lead ion-channel agents are currently in Phases I/II.

Next in line are early-stage agents including the opioid receptor ligands, bradykinin antagonists, mPGES-1 inhibitors, glutamate receptor antagonists, substance P and neurokinin receptor antagonists, P2X2 neuron receptor antagonists, cannabinoids, fish and cone shell toxins, cell and gene therapies.

Like their colleagues in non-pain areas, developers of analgesics are considering “personalizing” pain drugs by bundling them with tests that identify patients likely to benefit or suffer harm. After FDA rejected Novartis’s (Zurich, Switzerland) Prexige COX-2 agent due to liver toxicity, the company considered resubmitting the drug with a genetic test for predisposition to liver problems. Novartis confirmed last summer that a test was forthcoming, but the drug-diagnostic combination would not be re-submitted for US approval. The personalization route is unlikely to work with opioids because individuals in whom those drugs do not induce euphoria, or who are less prone to addiction, are unlikely to experience pain relief.

Opioids: A special case?
Rightly or wrongly, stakeholders are much more concerned over opioid safety than they are with NSAIDs. The infatuation with addiction, it seems, is itself addictive. Robert Rapoport, MD, who reviews anesthesia and analgesia products at FDA, summarized the problem in an interview in Nature last year. Acknowledging the equilibrium between legitimate pain relief and abuse, noted that “we have made incremental advances but remain far from achieving that balance.”

The principal strategies that have evolved to curb opioid diversion and misuse are monitoring, post-marketing mandates, law enforcement, and formulation.

Forty states monitor painkiller use by law, but the numbers of abusers and prescribers are so large only the most egregious are apprehended, and just a small percentage of them actually convicted.

In 2005, a national bill to monitor the use of prescribed controlled substances passed both houses of Congress unanimously and was signed by President Bush. Critics have warned that as written the law, National All Schedules Prescription Electronic Reporting Act (NASPER), permits government to investigate prescription histories for any reason. For now the issue is moot, however, since Congress has only appropriated $2 million to the program thus far.

The main reporting mechanism for opioids is the nonprofit Denver-based Researched Abuse, Diversion, and Addiction-Related Surveillance (RADARS) program, initiated in 2002 by Purdue Pharma (Stamford, CT), a manufacturer of opioid pain products. RADARS collects information from poison control centers, treatment programs, surveys, and physicians to create a zip code-level demographic map of abuse. Similarly, the National Addictions Vigilance Intervention and Prevention Program (NAVIPPRO), is a subscription-based risk-management program for high-risk drugs including drugs of abuse.
RADARS provides more generic information on classes of painkillers, for example extended- vs. immediate-release, where NAVIPPRO homes in on individual brands. NAVIPPRO is managed by Inflexxion (Newton, MA), a firm that consults on pharmacovigilance and health-related behavioral programs.

Dr. David Kloth, past president and board member of the American Society of Interventional Pain Physicians, believes that if properly funded NASPER could pay for itself many times over. “The savings from prescription monitoring would be astronomical in terms of higher worker productivity, lower law enforcement costs, and ruined lives.”

Kloth is not as confident in pure enforcement strategies, which he says has been largely ineffective due to the size of the opioid problem and the cost and difficulty of convicting physicians. Despite the existence of pill mills, and widespread opioid tourism involving the rental of buses and airplanes to abuse-friendly jurisdictions, “They don’t go after you unless you’re really, really bad.”

FDA announced early in 2009 that it was considering a class-wide Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) for extended-release opioids. REMS (see Pharmaceutical Commerce, Nov/Dec 2009, p. 1) are post-approval measures to ensure that a product’s benefits continue to outweigh risks. REMS may include any combination of label warnings, education or training for prescribers and dispensers, mandatory registries, individual monitoring, and restricted dispensing.

Extended release products have turned out to be the proverbial road to hell paved with good intentions. They are safe when used as directed, but abusers easily manipulate extended release formulations to release large doses of opioids.



MEDA PHARMACEUTICAL'S ONSOLIS (FENTANYL)

A class-wide REMS will not occur for opioids until at least late 2010, as FDA has extended the comment period for implementation by one year (until October 2010). Until then, approvals and post-marketing commitments will be considered on a case-by-case basis. For example, FDA recently issued a REMS for the fentanyl drug Onsolis (Meda Pharmaceuticals). Fentanyl, an opioid 100 times stronger than morphine, is a favorite with abusers. The Onsolis REMS, named FOCUS (Full Ongoing Commitment to User Safety) mandates that prescribers must register the patient by fax and submit the original prescription to an approved, participating pharmacy by courier, which delivers the drug directly to the patient’s home (Pharmaceutical Commerce, July/Aug, 2009, p. 9).

Like David Kloth, practicing physician Jayson Hymes, MD, director of Conservative Care Specialists (Van Nuys, CA) and a government pain medicine consultant, believes physician education, training and certification are the keys to reducing prescription drug abuse. “More physicians call themselves ‘pain doctors,’ mainly for financial reasons, than have actually been trained as such. Pain medicine is whatever the practitioner says it is. Only when mandatory, official certification becomes the norm will we have enforceable standards.”

Most opioid postmarketing studies focus on abuse and diversion, not on patients using the drug as directed. “And I don’t see that changing any time soon,” comments Edgar Adams, MD, executive director for epidemiology at Covance (Conshohocken, PA).

Postmarketing studies on the painkiller Tramadol, in which Dr. Adams was intimately involved, are a model of how such plans can work. Tramadol was approved in the United States in 1994 under the condition that the sponsor undertake postmarketing surveillance. The program, overseen by an Independent Steering Committee of which Dr. Adams was a founder, included an 11,000-patient abuse and addiction-potential study. Through the success of this program, tramadol remains unscheduled everywhere except for two states (Kentucky and Arkansas).

Covance has developed an opioid monitoring program with two partners (eRx Network (Nashville, TN and Analgesic Research (Needham, MA). The system, which operates within pharmacies’ existing method of communicating with insurers, registers the patient, verifies their opioid-tolerance, and is expected to satisfy REMS requirements for monitoring opioid prescriptions and patients. “The process will add one-tenth of a second to the pharmacy transaction, and will greatly reduce the burden associated with other monitoring methods” says Dr. Adams. Covance has already submitted an NDA employing the new system.

Formulation strategies: still lively
Formulation strategies for thwarting abuse, which form the core of today’s analgesia “specialty pharma” market, include pharmacologic, physical, and aversion techniques. All go at least one step beyond conventional “modified release.”

On the pharmacologic front King Pharmaceuticals’ (Bristol, TN) Embeda pain pill includes extended-release morphine formulation, and a “sequestered core” of naltrexone—a second drug that counteracts morphine if abusers try to extract the opioid all at once.

Analogously, combining NSAIDs with a second agent to protect the stomach may be a viable strategy for reducing serious side effects of OTC painkillers. Horizon Therapeutics (Northbrook, IL) recently completed a large Phase III study on HZT-501, which combines prescription-strength doses of ibuprofen and famotidine. The first drug treats pain, the second reduces stomach acid. Clinical data suggest a 50% decrease in serious stomach ailments in patients taking three to four pills daily.

Since both active ingredients are generics, Horizon will apply for approval under a 505(b)2 “special protocol assessment.” The big question is what will appear on the drug’s label. Prescription famotidine was approved for treating ulcers, while its OTC brands (e.g. Pepcid) claim to reduce stomach acid. Marketing a “safer ibuprofen” would be a huge feather in Horizon’s cap but only FDA can determine if that claim is valid. Jeff Shermann, MD, Horizon’s chief medical officer, would only say that “our claims will be linked to those in package inserts for prescription doses of both ingredients.”

Physical barrier strategies include the OraDur formulation, from Durect (Cupertino, CA), which embeds the drug in a highly viscous inert material that is difficult to crush or chew, and from which extracting the active ingredient is extremely difficult. OraDur forms the basis of Remoxy, a sustained-release version of oxycodone jointly developed by Durect and Pain Therapeutics (San Mateo, CA). The sponsors had hoped for an abuse-resistance claim for Remoxy but FDA demurred. Remoxy has now been acquired by King.
Aversion strategies thwart thrill-seekers with a side effect that negates the euphoria. In partnership with Acura Pharmaceuticals (Palatine, IL), King is developing Acurox, an NDA-stage, immediate-release oxycodone-plus-niacin formulation. Niacin, a B-vitamin, causes an uncomfortable flushing sensation when taken in excess.

Obtaining expanded safety labeling requires clinical testing specifically designed to demonstrate the new claim, and data analysis supporting the application. From a regulatory standpoint this is mostly uncharted territory, since a claim of lower abuse potential involves consequences that are difficult to quantify. Consequently, it is easy for companies to get in trouble with regulators. “The area is so new that the regulatory guidelines are still undeveloped,” observes Linda Wace, MD, EVP of medical affairs at King.

Embeda was approved with a REMS due to the product’s “potential for abuse, misuse, overdose, and addiction,” according to an FDA warning letter issued to King on 21 October, 2009. FDA was concerned that King video news releases were “false or misleading” because they minimized Embeda’s risks and strayed too far from the drug’s approved indication.”

King has gone to extraordinary measures but its success in obtaining expanded safety claims is uncertain. The company routinely subjects its products to extraction and tampering tests, and conducts “abuse liability” studies where recreational drug abuser-subjects rate products blindly. “We ask them how high they get,” Wace says.

FDA—as would any pain sufferer or healthcare provider—would like better options for pain management, but until new drugs appear, FDA is trying to make the best of a difficult situation. “Despite increased awareness of the harm resulting from the use of [today’s pain drugs], it is likely that extensive prescribing and use of these drugs will continue,” wrote Janet Woodcock, MD, director of CDER at FDA, in the Nov. 26th issue of the New England Journal of Medicine. “Given this reality, there is a need for more vigorous risk management efforts by FDA and other stakeholders in the health care system.” PC

>> traduction merdique.. merci PW... bon week end à tous..

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Les questions de sécurité Dominate Market Pain
Par: Angelo DePalma, Date de thèse: 2010-02 --


Alors que les chercheurs étudient la douleur de nouvelles voies de mise à mort, l'industrie pharmaceutique cherche des combinaisons de médicaments et d'autres mécanismes de prestation


Soulagement de la douleur a en quelque sorte devenu, à la fois linguistiquement et comme une tentative, une métaphore pour l'industrie pharmaceutique plus grande. Marché de la douleur d'aujourd'hui est dynamique et en croissance, mais plus axée sur l'évitement ou l'atténuation des risques que sur l'innovation En conséquence, les ressources qui auraient pu être consacrées au développement de nouvelles classes de médicaments sont détournés des douleurs à faire de plusieurs siècles analgésiques vieux plus sûre et moins attrayant pour les agresseurs .

IMS Health a calculé le 2008 Le marché américain des produits de prescription douleurs à 8,2 milliards de dollars, en hausse de 7,6% par rapport à l'année précédente, mais en hausse de seulement 8,4% depuis 2004 (fig. 1, p. 18). Kalorama Information (New York) a estimé le marché mondial des produits de prescription douleur à 26,1 milliards de dollars en 2006, avec des médicaments représentant 90% des revenus du marché. Selon leur rapport, «Le marché mondial des drogues Gestion de la douleur et de dispositifs, les" ventes augmentera d'environ 6% par année jusqu'en 2010, pour atteindre 33,2 milliards de dollars.



La rareté de la drogue nouvelle douleur n'a pas été par manque d'effort. L'expérience de Pfizer avec son Celebrex COX-2 inhibitor illustre les types de problèmes auxquels sont confrontés les développeurs. Approuvé en 1998, Celebrex est devenu le numéro un analgésique en 2004 sur les ventes de 3,3 milliards de dollars. Les prescriptions année suivante chuté au lendemain de la débâcle de Vioxx, qui jettent une ombre sur l'ensemble de la COX-2 agents. Celebrex porte maintenant une "boîte noire" avertissement à reflètent la hausse du risque cardiovasculaire, mais les ventes ont augmenté, à 2,3 milliards $ en 2008 (selon les données IMS Health), sur les talons de non admissibilité à l'approbation des récentes décisions de médicaments concurrents.

What's in a name?
Médicaments de la douleur sont commodément classées en trois catégories, à peu près selon le mode d'action: les opiacés, le plus ancien groupement et celui avec le plus grand potentiel d'abus, la non-anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), qui inclut la non-prescription d'analgésiques comme l'ibuprofène ainsi à prescription obligatoire de la COX-2 inhibitors; «autres», qui fonctionne pas sur les nerfs ou l'inflammation, mais sur les mécanismes de la douleur sous-jacente.

Autre point de vue qui différencie les médicaments qui soulagent la «douleur» nociceptive causées par des lésions des tissus ou des blessures de ceux qui agissent sur «neuropathique» la douleur causée par le diabète, le cancer et autres maladies. Les opioïdes et les AINS tomber dans la première catégorie, tandis que les antidépresseurs, anticonvulsives et les traitements topiques sont utilisés sur ce dernier. «La plupart des drogues de canalisation pour la douleur noiceptive compose de reformulations. Recherche sur la douleur neuropathique est où la plupart des scientifiques intéressantes qui se passe », explique Terence McManus, Ph.D., analyste en chef pour la neurologie chez Datamonitor (Londres, UK).

En classe, les opioïdes sont de près, à des agents du cholestérol, des prescriptions totales, mais seulement quinzième produit des ventes, ainsi la parfaite tempête de faible coût, haute disponibilité et de potentiel d'abus.

Cinq millions d'Américains ont déclaré avoir utilisé des drogues opioïdes récréatif en 2006. Le coût annuel total de l'abus des opioïdes étaient aussi élevés que 400 milliards de dollars lorsque les soins, les accidents, les procédures judiciaires, la répression, l'incarcération et la perte de productivité sont pris en compte.

Selon les Centers for Disease Control and Prevention, les décès par analgésiques opioïdes ont plus que triplé depuis 1999, passant de 4.000 par an à près de 14.000 en 2006. Agents populaires de l'abus comprennent la méthadone, la morphine, l'oxycodone, l'hydromorphone et l'hydrocodone (le médicament le plus prescrit aux Etats-Unis avec 117 millions de scripts par an). La moitié de tous les décès par surdose de mixer des analgésiques avec d'autres agents du système nerveux comme tranquillisants.

La justification de l'introduction de la non-COX-2 inhibitors stupéfiants et de leurs prédécesseurs, les AINS, a été la promesse d'avantages de l'aspirine, sans ses effets secondaires principaux, saignement de l'estomac. AINS et de l'acétaminophène sont maintenant en grande partie des médicaments en vente libre, même si la prescription des formulations force exister en tant que bien, les inhibiteurs de la COX-2 restent uniquement sur ordonnance.

Statut de gré à gré, et l'incapacité des AINS et inhibiteurs de la COX-2 pour provoquer l'euphorie, bercé consommateurs un faux sentiment de sécurité avec ces médicaments, cependant. Au milieu des années 2000, des troubles de la COX-2 agents »est née de leur risque cardiovasculaire, mais leur sécurité estomac est aussi un problème. Peut-être plus surprenant est le fait que les analgésiques en vente libre causer 130.000 hospitalisations et 19.000 décès aux Etats-Unis par an à la suite de lésions du foie, les reins et le coeur. En date d'avril 2009, les analgésiques en vente libre des mises en garde audacieuse pour dommages hépatiques graves (Tylenol / acétaminophène) et d'un saignement gastrique (AINS).

Quête de l'innovation
Bien que la douleur de médicaments semblent préoccupés par la reformulation de médicaments anciens, en particulier les opioïdes et les AINS, l'innovation se produit. Par exemple Nucynta (tapentadol, Johnson & Johnson), une action centrale médicament contre la douleur qui fonctionne grâce à un nouveau mécanisme, a été approuvé à la fin de 2008, mais en raison de son potentiel d'abus a été classé comme une substance réglementée annexe II au début de 2009. Notable Phase III-analgésiques étape comprennent Civamide Winston Pharmaceuticals, une formulation topique de l'ingrédient actif du piment, tanezumab Pfizer, un médicament protéine qui réduit la douleur de l'arthrite, et naproxcinod de NicOx (Sophia Antipolis, France). Naproxcinod appartient à une nouvelle catégorie d'AINS, les CINODs (inhibiteurs de COX donneurs d'oxyde nitrique), qui fonctionnent comme des inhibiteurs de la COX-2 agents, mais sont plus doux pour l'estomac et ne soulèvent pas la pression artérielle.

Parmi les médicaments dans la catégorie «autres» sont les triptans, pour le traitement de la migraine. Les triptans travail à travers la douleur roman mécanismes de destruction et ont zéro potentiel d'abus, mais ils ne travaillent pas pour des maux de tête plain vanilla ou douleurs musculaires. Merck a récemment demandé une migraine-indication pour la prévention telcagepant, un agent triptan nouveau, mais la toxicité hépatique du médicament fait impropres à la prévention à long terme d'utilisation. La société a repositionné telcagepant comme traitement de la migraine aiguë et les plans de demander l'autorisation de commercialisation en 2010.

Dans la foulée des composés de phase III sont les agents de canaux ioniques, qui contrôlent le flux de produits chimiques chargés électriquement dans et hors des cellules. Icagen (Durham, NC) et Pfizer (New York) collaborent à sodium-channel analgésiques; Newron (Milan, Italie) a un développement de calcium-agent stade de canaux, comme le font les partenaires XENOPORT (Santa Clara, CA) et GlaxoSmithKline (Middlesex , UK). Lead ion-channel agents sont actuellement en phases I / II.

Next In Line sont des agents en début de carrière dont les ligands des récepteurs opioïdes, les antagonistes de la bradykinine, mPGES-1 inhibiteurs, antagonistes des récepteurs de glutamate, la substance P et les antagonistes des récepteurs neurokinine, P2X2 antagonistes des récepteurs des neurones, les cannabinoïdes, les poissons et les toxines shell cône, thérapies cellulaire et génique .

Comme leurs collègues dans les zones non la douleur, les développeurs envisagent d'analgésiques "personnaliser" la drogue la douleur par leur regroupement avec des tests qui permettent d'identifier les patients susceptibles de bénéficier ou de souffrir des méfaits. Après la FDA a rejeté Novartis (Zurich, Suisse) Prexige COX-2 agents en raison de la toxicité hépatique, la société a estimé soumettre à nouveau le médicament avec un test génétique de prédisposition à des troubles hépatiques. Novartis a confirmé l'été dernier qui a subi un test à venir, mais la drogue combinaison de diagnostic ne serait pas nouveau soumis à l'approbation des États-Unis. L'itinéraire de personnalisation est peu probable à travailler avec les opiacés parce que les individus chez qui ces médicaments ne pas provoquer l'euphorie, ou qui sont moins sujettes à la dépendance, sont peu susceptibles de faire l'expérience de la douleur.

Opioïdes: un cas particulier?
Tort ou à raison, les intervenants sont beaucoup plus préoccupés par la sécurité des opioïdes qu'ils ne le sont avec les AINS. L'engouement pour la toxicomanie, paraît-il, est en soi une dépendance. Robert Rapoport, MD, qui examine les produits d'anesthésie et l'analgésie à la FDA, a résumé le problème dans une interview dans la revue Nature l'an dernier. Reconnaissant l'équilibre entre le soulagement de la douleur légitime et l'abus, a noté que «nous avons fait des progrès marginaux, mais ils restent loin d'atteindre cet équilibre."

Les principales stratégies qui ont évolué à freiner le détournement et l'abus des opioïdes sont la surveillance, des mandats de post-commercialisation, la répression, et la formulation.

Quarante Etats de contrôler l'utilisation antalgique par la loi, mais le nombre d'agresseurs et les prescripteurs sont si grands que les plus flagrants sont appréhendées, et à seulement un petit pourcentage d'entre eux ont effectivement condamnés.

En 2005, un projet de loi nationale pour surveiller l'utilisation de substances prescrites contrôlée adoptée par les deux chambres du Congrès à l'unanimité et a été signé par le président Bush. Les critiques ont averti que la loi telle que rédigée, National Toutes les annexes de prescription électronique Reporting Act (NASPER), autorise le gouvernement à enquêter sur les histoires d'ordonnance pour une raison quelconque. Pour l'instant la question est théorique, cependant, puisque le Congrès n'a affecté 2 millions de dollars au programme de ce jour.

Le mécanisme de communication principal pour les opiacés est de Denver à but non lucratif basée Researched abus, le détournement et liés à la toxicomanie de surveillance (radars) programme, initié en 2002 par Purdue Pharma (Stamford, CT), un fabricant de produits contre la douleur aux opiacés. RADARS recueille des informations auprès des centres anti-poison, des programmes de traitement, les enquêtes et les médecins de créer un code postal niveau de la carte démographique de l'abus. De même, la lutte contre les dépendances national de vigilance et d'intervention en prévention des (NAVIPPRO), est un abonnement à base de programme de gestion des risques pour la grande drogues à risque y compris les drogues d'abus.
RADARS fournit des informations plus générales sur les classes d'analgésiques, par exemple étendu par rapport à libération immédiate, où les maisons en NAVIPPRO sur les marques individuelles. NAVIPPRO est géré par Inflexxion (Newton, MA), une entreprise qui lance une consultation sur la pharmacovigilance et les programmes de santé comportementale.

Dr David Kloth, ancien président et membre du conseil de l'American Society of Interventional Pain médecins, croit que s'il est correctement financé NASPER pourrait payer pour elle-même plusieurs fois. «Les économies de la surveillance de la prescription serait astronomique en termes d'augmentation de la productivité des travailleurs, la baisse des coûts de l'application des lois, et a ruiné des vies."

Kloth n'est pas aussi confiant dans les stratégies d'exécution pure, qui, dit-il a été largement inefficace à cause de la taille de la problématique d'opiacés et le coût et la difficulté de condamner les médecins. Malgré l'existence d'usines de pilule, et le tourisme opioïdes étendues impliquant la location d'autobus et les avions à l'abus des juridictions amical: «Ils ne vont pas après, sauf si vous êtes vraiment, vraiment mauvais."

La FDA a annoncé au début de 2009, qu'elle envisageait une classe de risques à l'échelle d'évaluation et stratégie d'atténuation (REMS) pour les opioïdes à libération prolongée. REMS (voir pharmaceutiques Commerce, nov / déc 2009, p. 1) sont les mesures post-approbation afin de s'assurer que les avantages d'un produit continueront de compenser les risques. REMS mai inclure une combinaison des avertissements sur l'étiquette, l'éducation ou de formation pour les prescripteurs et dispensateurs, les registres obligatoires, la surveillance individuelle, et donc limité la distribution.

Produits à libération prolongée se sont avérés être la voie proverbiale à l'enfer pavé de bonnes intentions. Ils sont sécuritaires lorsqu'ils sont utilisés comme les préparations à libération dirigée, mais les agresseurs manipuler facilement étendu à libérer de fortes doses d'opioïdes.



MEDA pharmaceutique ONSOLIS (fentanyl)

Une classe-REMS large ne sera pas se produire pour les opiacés au moins jusqu'à la fin 2010, comme la FDA a étendu la période de commentaire pour la mise en œuvre d'un an (jusqu'en Octobre 2010). Jusque-là, les approbations et les engagements post-commercialisation seront examinées au cas par cas. Par exemple, la FDA a récemment publié un REMS pour le médicament fentanyl Onsolis (Meda Pharma). Le fentanyl, un opioïde 100 fois plus puissant que la morphine, est un favori avec des agresseurs. Le REMS Onsolis, nommé FOCUS (Full Engagement à la sécurité des usagers) exige que les prescripteurs doivent s'inscrire par fax au patient et de présenter l'ordonnance originale à une approuvé, pharmacie participante par un courrier, qui délivre le médicament directement au domicile du patient (produits pharmaceutiques Commerce, Juillet / Août, 2009, p. 9).

Comme David Kloth, médecin praticien Jayson Hymes, MD, directeur de spécialistes des soins conservateurs (Van Nuys, CA) et un consultant du gouvernement douleur médecine, estime que l'éducation des médecins, la formation et la certification sont les clés pour réduire l'abus de médicaments sur ordonnance. "Plus de médecins se disent 'médecins douleur,« principalement pour des raisons financières, que d'avoir été effectivement formés en tant que telle. Médecine de la douleur est ce que le médecin dit qu'elle est. Seulement si elle devient obligatoire, la certification officielle devient la norme que nous avons des normes applicables. "

La plupart des études post-commercialisation aux opiacés accent sur la violence et le détournement, et non sur des patients utilisant le médicament tel que prescrit. "Et je ne vois pas en quoi changer de si tôt», commente Edgar Adams, MD, directeur exécutif de l'épidémiologie à Covance (Conshohocken, PA).

Post-commercialisation des études sur l'analgésique tramadol, où le Dr Adams a été intimement impliqués, sont un modèle de savoir comment ces projets peuvent travailler. Le tramadol a été approuvé aux États-Unis en 1994 sous la condition que le promoteur assurent la surveillance après commercialisation. Le programme, supervisé par un comité directeur indépendant dont le Dr Adams a été l'un des fondateurs, comprenait un abus de 11.000 patients et de la toxicomanie étude de potentiel. Grâce au succès de ce programme, le tramadol reste imprévu partout sauf à deux Etats (le Kentucky et l'Arkansas).

Covance a développé un programme de surveillance des opioïdes avec deux partenaires (ERX Network (Nashville, TN et analgésiques de la recherche (Needham, MA). Le système, qui fonctionne au sein méthode existante des pharmacies de communiquer avec les assureurs, les registres des patients, à en vérifier la tolérance aux opiacés , et devrait satisfaire à des exigences REMS pour la surveillance des ordonnances d'opiacés et les patients. "Le processus va ajouter un dixième de seconde à la transaction pharmacie, et réduira grandement le fardeau associé aux autres méthodes de contrôle», dit M. Adams. Covance a déjà soumis une NDA employant le nouveau système.

La formulation de stratégies: encore animé
Formulation des stratégies pour contrecarrer les abus, qui forment le noyau de l'analgésie d'aujourd'hui "specialty pharma» de marché, notamment pharmacologiques, physiques et techniques de l'aversion. Tout va au moins une étape au-delà des classiques "libération modifiée".

Sur le front pharmacologique King Pharmaceuticals (Bristol, TN) Embeda pilule douleur étendu comprend la formulation de morphine à libération prolongée, et un «noyau séquestrés" de la naltrexone, un deuxième médicament qui neutralise la morphine, si les agresseurs tentent d'extraire les opioïdes à la fois.

De manière analogue, les AINS se combinant avec un deuxième agent à protéger l'estomac mai constituer une stratégie viable pour réduire les graves effets secondaires des analgésiques en vente libre. Horizon Therapeutics (Northbrook, IL) a récemment complété une importante étude de phase III sur HZT-501, qui combine la force de prescription des doses d'ibuprofène et de la famotidine. Le premier médicament qui traite les douleurs, la seconde permet de réduire l'acidité gastrique. Les données cliniques suggèrent une diminution de 50% dans les troubles gastriques graves chez les patients prenant de trois à quatre comprimés par jour.

Comme les deux principes actifs sont des médicaments génériques, Horizon s'appliquera pour approbation en vertu d'un 505 (b) 2 «évaluation de protocole spécial." La grande question est ce qui apparaîtra sur l'étiquette du médicament. Famotidine ordonnance a été approuvé pour le traitement des ulcères, tandis que ses marques en vente libre (par exemple Pepcid) prétendent réduire l'acidité gastrique. Commercialisation d'un ibuprofène "plus sûr" serait une plume énorme Cap Horizon, mais seulement la FDA peut déterminer si cette revendication est valide. Jeff Shermann, MD, médecin-chef de Horizon, ne ferait que dire que «nos revendications seront liées à celles des notices d'accompagnement pour des doses de prescription de deux ingrédients."

Barrière physique stratégies comprennent l'élaboration OraDur, de Durect (Cupertino, CA), qui incorpore le médicament dans un matériau visqueux inerte qui est difficile à broyer ou de mâcher, et à partir duquel l'extraction de l'ingrédient actif est extrêmement difficile. OraDur constitue la base de Remoxy, une version à libération prolongée de l'oxycodone développé conjointement par Durect et Pain Therapeutics (San Mateo, CA). Les auteurs ont espéré un abus revendication de résistance pour Remoxy mais FDA hésita. Remoxy a maintenant été acquise par le roi.
Déjouer les stratégies d'aversion amateurs de sensations fortes avec un effet secondaire qui nie l'euphorie. En partenariat avec Acura Pharmaceuticals (Palatine, IL), le roi développe Acurox, une NDA stade, l'oxycodone à libération immédiate, ainsi que la formulation de niacine. Niacine, une vitamine B, provoque une sensation de bouffées de chaleur inconfortable lorsqu'il est pris en excès.

Obtention de la sécurité exige un étiquetage étendu les essais cliniques spécifiquement conçu pour démontrer la nouvelle plainte, et l'analyse des données étayant la demande. D'un point de vue réglementaire, c'est un territoire inconnu pour la plupart, depuis une créance de faible potentiel d'abus entraîne des conséquences qui sont difficiles à quantifier. Par conséquent, il est facile pour les entreprises à avoir des ennuis avec les régulateurs. «La région est si nouveau que les directives réglementaires sont encore sous-développé", constate Linda Wace, MD, Executive Vice President des affaires médicales au King.

Embeda été approuvé avec un REMS parce que le produit "potentiel d'abus, mauvais usage, de surdose, et de la dépendance», selon une lettre d'avertissement de la FDA a publié au Roi le 21 Octobre, 2009. FDA craint que les rejets nouvelles vidéo King étaient «fausses ou trompeuses", car ils minimisé les risques Embeda et s'écartait trop de l'indication approuvée du médicament. "

King est allé à des mesures extraordinaires, mais son succès dans l'obtention de sécurité élargi revendications est incertaine. La société des sujets régulièrement ses produits à des tests d'extraction et une altération, et exécute des risques d'abus "les études où toxicomane récréatives aveuglément les produits sujets taux. "Nous leur demandons à quelle hauteur elles gagneront", Wace dit.

FDA-comme le ferait toute victime une douleur ou du prestataire de soins de santé souhaite de meilleures options pour la gestion de la douleur, mais jusqu'à ce que les médicaments nouveaux apparaissent, la FDA tente de tirer le meilleur parti d'une situation difficile. "Malgré une sensibilisation accrue du préjudice résultant de l'utilisation de [médicaments actuels contre la douleur], il est probable que la vaste utilisation et la prescription de ces médicaments va continuer", a écrit Janet Woodcock, MD, directeur du CDER à la FDA, dans le 26 novembre question de la New England Journal of Medicine. "Compte tenu de cette réalité, il ya un besoin pour plus d'efforts de gestion dynamique des risques par la FDA et d'autres intervenants dans le système de soins de santé." PC