Naproxcinod vertus & marché potentiel

Naproxcinod
Le naproxcinod est le premier composé de la classe des CINODs (voir ci-dessous) pour le
soulagement des signes et symptômes de l’arthrose. Les CINODs sont de nouveaux candidats-
médicaments brevetés, ayant la propriété de se cliver dans le corps humain pour libérer deux groupes
actifs à la complémentarité pharmacologique, un AINS traditionnel (non sélectif), inhibiteur de la
cyclooxygénase, et un groupement donneur d’oxyde nitrique. D’autres CINODs ont été synthétisés par
NicOx, mais leur développement est moins avancé que celui du naproxcinod. L’appellation générique
du naproxcinod reflète son approche innovante de type multi-ligand, qui lui permet de combiner une
activité anti-inflammatoire (le médicament existant utilisé comme structure de base étant le
naproxène) avec les effets bénéfiques potentiels au niveau cardiovasculaire et gastro-intestinal de
l’oxyde nitrique. En juin 2006, l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a accepté le nom de
naproxcinod comme appellation internationale générique de ce médicament précédemment désigné
par la dénomination HCT 3012.
Descriptif de la pathologie et du marché
L’arthrose est une inflammation d’une ou plusieurs articulations qui se traduit par des
douleurs, une inflammation et une gêne dans les mouvements. Il s’agit d’une pathologie courante chez
les individus à partir de 55 ans, causée par la dégradation du cartilage à l’intérieur de l’articulation.
Selon un rapport de Business Insight1, il est estimé que 76,9 millions de personnes souffraient
d’arthrose en 2008 dans les sept plus grands marchés mondiaux (Etats-Unis, Japon, Royaume-Uni,
Allemagne, Italie, France et Espagne), dont 37,2 millions aux Etats-Unis. Les désagréments causés par
l’arthrose étant directement corrélés à l’âge, la maladie s’aggrave avec le vieillissement du patient. La
progression de l’arthrose dans la population est également liée à l’augmentation du nombre
d’individus obèses puisque le poids anormal de ces personnes exerce des pressions plus fortes sur
leurs articulations. En outre, l’arthrose, ainsi qu’un certain nombre d'états inflammatoires chroniques,
sont souvent associés à l’hypertension2.
Les AINS sont les médicaments les plus couramment utilisés pour le soulagement des signes
et symptômes de l’arthrose. Leur mode d’action est basé sur la suppression de l’activité de la
cyclooxygénase3, l’une des enzymes clés dans la synthèse des prostaglandines, importantes entités
chimiques impliquées dans la réponse inflammatoire et qui contribuent à la douleur et à
l’inflammation. Or il existe deux types de cyclooxygénase dans le corps humain :
- COX-1, présente à tout moment dans de nombreux tissus, dont l’estomac,
- COX-2 qui semble être produite au niveau des sites inflammatoires. La COX-2
jouerait aussi un rôle dans le fonctionnement de nombreux tissus, principalement
au niveau du rein.

1
Business Insights Ltd 2009, The pain management market outlook to 2014.
2
MattsonJack study dated May 2009, based on data from the National Health and Nutrition Examination
Survey (NHANES) 2005-2006, National Institute of Health
3
Vane JR, Bakhle YS, Botting RM. Cyclooxygenases 1 and 2. Ann Rev Pharmacol Toxicol 1998, 38: 97-
120


Les AINS suppriment l’activité de la cyclooxygénase, ce qui induit une diminution du taux de
prostaglandine dans les tissus, et par conséquent réduit l’inflammation et les symptômes douloureux
associés. Les AINS traditionnels (non-sélectifs) inhibent à la fois la COX-1 et la COX-2. Ils ont des
effets cliniques bien documentés sur la douleur chronique, aigüe, et constituent le principal traitement
des douleurs musculo-squelettiques4. Ils sont couramment utilisés lorsque la douleur est associée à un
processus inflammatoire, comme dans le cas de l’arthrose ou de l’arthrite rhumatoïde. Bien que tous
les AINS soient généralement considérés comme ayant une efficacité équivalente, le profil d’effets
secondaires de ces médicaments est sous-optimal en cas d’utilisation prolongée et peut être à l'origine
d’une insuffisance rénale, d’ulcères et d’hémorragies post-opératoires prolongées. Dans l’ensemble,
les AINS présentent un risque d’élévation de la pression artérielle et peuvent entraîner une diminution
de l’effet des médicaments contre l’hypertension5,6.
L’introduction dans les années 90 des inhibiteurs sélectifs de la COX-2, ou coxibs, visait à
réduire l’incidence des ulcères gastroduodénaux ainsi que les complications associées aux ulcères, par
rapport aux AINS traditionnels7. Cela pouvait représenter une amélioration du profil de sécurité
gastrique. Cependant, une augmentation significative du risque cardiovasculaire associé à l’utilisation
des inhibiteurs de la COX-2 et de tous les AINS existants a été démontrée8. Il s’est donc avéré
important d’identifier de nouvelles options thérapeutiques plus sûres pour soulager les signes et
symptômes de l’arthrose. Chez des patients présentant des risques de complications cardiovasculaires,
une augmentation de la pression artérielle et un risque de thrombose (ce dernier relatif aux inhibiteurs
de la COX-2)9 constituent un problème majeur. Plusieurs analyses ont démontré qu’une élévation,
même faible, de la pression artérielle contribue à une hausse des incidents cardiovasculaires et de la
mortalité5,10,11,12,13,14. Il est intéressant de noter que plus de 50% des patients arthrosiques souffrent
d’hypertension2. Certains patients dont l’hypertension est contrôlée à l’aide d’une thérapie
antihypertensive adéquate peuvent voir leur hypertension augmenter suite à la prise d’AINS, et ce
malgré la poursuite de leur traitement antihypertenseur. En outre, l’utilisation des AINS est également
associée à des poussées d’hypertension chez des patients qui, au préalable, avaient une pression
artérielle normale. Par ailleurs, même si ces complications sont moins fréquentes que les

4
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7
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8
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9
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complications cardiovasculaires ou gastro-intestinales, les AINS peuvent également entraîner des
néphropathies graves, surtout chez des patients souffrant de déficience rénale15.
Les inquiétudes concernant les effets secondaires cardiovasculaires potentiels des inhibiteurs
sélectifs de la COX-2, dont l’augmentation du risque d’apparition d’accidents thrombotiques graves,
ont atteint leur apogée en septembre 2004, lorsque Merck a annoncé le retrait volontaire, au niveau
mondial, de son inhibiteur de la COX-2, le rofécoxib (Vioxx)16,17,18. Les retraits du rofécoxib19
(Vioxx, ventes estimées à 2,5 milliards de dollars US en 2003) et du valdécoxib20 (Bextra, ventes
estimées à 1,3 milliard de dollars US en 2004) ont entraîné une baisse brutale de la part de marché des
coxibs, tout comme l’ajout à la demande de la FDA21 de mises en garde pour tous les AINS quant aux
risques cardiovasculaires et d’élévation de la pression artérielle et l’augmentation subséquente de
l’utilisation d’AINS non sélectifs. Les ventes mondiales d’AINS ont totalisé 9,3 milliards de dollars
US en 2007 et 5 milliards de dollars US au cours du premier semestre 2008. Business Insight estime
qu’elles s’élèveront à 12,2 milliards de dollars US en 20141. En 2007, l’autorisation de mise sur le
marché de l’Arcoxia et du Prexige, tous deux inhibiteurs de la COX-2, a été refusée par la FDA22,23 et
le Celebrex est aujourd’hui le seul produit de la famille des inhibiteurs de la COX-2 commercialisé et
faisant l’objet d’une promotion commerciale aux Etats-Unis. Entre avril 2008 et mars 2009, le
Celebrex a atteint des ventes de 1,8 milliards de dollars US pour 13% des prescriptions24.
En conséquence des problèmes de sécurité d'emploi posés par les AINS traditionnels et les
inhibiteurs de la COX-2, des recommandations récentes de l’OARSI25 (Osteo-Arthritis Research
Society International), de l’EULAR26 (European League Against Rheumatism) et de l’EMEA27
(European Medicines Agency) préconisent une utilisation des AINS la plus limitée possible tant en

15
Bennett WM, Henrich WL, Stoff JS, The renal effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: Summary
and recommendations, Am. J. Kidney Disease 1996, 28(1), Suppl. 1: S56-S62.
16
http://www.merck.com/newsroom/vioxx/
17
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18
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19
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20
Annual Report 2004, Pfizer Pharmacia
21
Medication Guide for Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) approuvé par la FDA,
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM135935.pdf
22
Merck : Communiqué de presse du 27 avril 2007
23
Novartis : Communiqué de presse du 27 septembre 2007
24
Etude IMS Health sur une période de 12 mois entre avril 2008 et mars 2009
25
Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, Abramson S, Altman RD, Arden N, Bierma-Zeinstra S, Brandt KD,
Croft P, Doherty M, Dougados M, Hochberg M, Hunter DJ, Kwoh K, Lohmander LS, Tugwell P. OARSI
recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based,
expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage 2008, 16(2): 137-62
26
Zhang W, Doherty M, Arden N, Bannwarth B, Bijlsma J, Gunther K-P, Hauselmann HJ, Herrero-
Beaumont G, Jordan K, Kaklamanis P, Leeb B, Lequesne M, Lohmander S, Mazieres B, Martin-Mola E,
Pavelka K, Pendleton A, Punzi L, Swoboda B, Varatojo R, Verbruggen G, Zimmermann-Gorska I,
Dougados M, EULAR evidence based recommendations for the management of hip osteoarthritis: report of
a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics
(ESCISIT), Ann Rheum Dis 2005, 64:669-681
27
Opinion of the committee for medicinal products for human use pursuant to article 5(3) of regulation (EC)
No 726/2004, for non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs),
EMEA/CHMP/410051/2006

termes de dosage que de durée de traitement. Cependant, ni ces recommandations, ni d’autres
recommandations internationalement reconnues en matière d’arthrose, ne donnent d’indications
spécifiques en vue de réduire le risque d’élévation ou de déstabilisation de la pression artérielle lié à
l’emploi d’AINS, laissant ainsi les fournisseurs de soins sans option valable face à cette
problématique. La demande d’un nouveau traitement médicamenteux qui n’aurait pas d’effet néfaste
sur la pression artérielle est donc particulièrement forte chez les patients présentant des facteurs de
risques cardiovasculaires coexistants, tels que l’hypertension, c’est-à-dire plus de la moitié des patients
atteints d’arthrose2. Ceci est confirmé par une récente étude de marché commandée par la Société et
conduite auprès de 425 prescripteurs d’AINS dans les domaines de la médecine générale, de la
rhumatologie et de l’orthopédie. Cette étude quantitative, dotée d’une puissance statistique au niveau
national (US 115), a montré une sensibilité croissante des médecins au problème de l’hypertension et
des thérapies utilisant des AINS, et a confirmé l’existence d’une vaste opportunité commerciale et
d’une forte demande potentielle pour le naproxcinod.
 D’après cette étude, 85% des patients souffrant d’hypertension qui suivent une
thérapie utilisant des AINS sont traités pour l’hypertension.
 64% des médecins (85% des rhumatologues) américains ont indiqué avoir constaté
des augmentations de la pression artérielle, qu’ils pensaient être dues aux AINS.
 78% des médecins ont indiqué apporter une attention particulière à la pression
artérielle de leurs patients hypertendus, en particulier pour déceler un effet potentiel
des AINS. En fait, une majorité des médecins a même admis surveiller les patients
proches de l’hypertension afin de détecter de possibles interférences des AINS avec la
pression artérielle.
 L’étude a révélé que les médecins disposent de peu d’options lorsqu’ils avaient à faire
face à des cas de pression artérielle élevée due à l’utilisation d’AINS.
 55% des médecins indiquent avoir suspendu les thérapies employant des AINS pour
les patients hypertendus, en se basant sur leur inquiétude relative à l’augmentation ou
la déstabilisation induites de la pression artérielle.
 S’il a été établi qu’une augmentation de la pression artérielle a été causée par des
AINS, 82% des médecins américains ont choisi de modifier le cours du traitement,
soit en interrompant l’utilisation d’AINS, soit en essayant de modifier le dosage du
médicament utilisé pour la pression artérielle.
Au regard de ces éléments et de l’évaluation des leaders d’opinion clefs (KOLs, Key Opinions
Leaders), NicOx estime que le naproxcinod pourrait potentiellement devenir l’un des médicaments de
référence pour le soulagement des signes et symptômes de l’arthrose.
La Société estime, sur la base d’une consultation reçue par son Conseil d’administration, que
le naproxcinod sera protégé par brevet jusqu’en 2019. Elle ne peut toutefois garantir qu’elle obtiendra
l’extension pour 5 ans du brevet, dont l’échéance initiale est 2014.

source : NicOx