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 Quelques idées sur les études Merck/Nicox

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sffcc9296 (Sylvie)



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MessageSujet: Quelques idées sur les études Merck/Nicox   Mar 29 Déc - 1:52

En regardant le détail des dernières phase I de Merck (MK5478 et MK8266), j'ai vu qu'un paramètre important semblait être l'index d'augmentation aortique.

J'ai fait qq recherches. Cet index est directement lié à la rigidité artérielle et à la pression artérielle centrale.

La notion de pression artérielle centrale est sous les feux de la rampe depuis l'étude CAFE qui a montré que la pression artérielle centrale est inférieure à la pression brachiale mesurée au brassard et serait un meilleur facteur prédictif des complications cardiovasculaires. Elle a également montré que des antihypertenseurs différents peuvent conduire à une réduction similaire de la pression brachiale mais avoir des effets différents sur la pression centrale (et donc sur les incidents CV).

Plus précisément :
"La sous-étude CAFE de l‘essai clinique ASCOT porte sur une population de 2 199 patients hypertendus. L’étude CAFE utilise le SphygmoCor® pour évaluer si les deux traitements, amlodipine/périndopril et aténolol/thiazide, bien que n’ayant pas montré de différence pour réduire la pression brachiale, induisent des effets différents sur la pression artérielle centrale, et si ces manifestations peuvent expliquer les différences dans les résultats cardiovasculaires observés au cours de l’essai primaire ASCOT. L’étude CAFE a montré que la pression aortique systolique centrale est plus faible de 4,3 mm Hg chez les sujets traités avec amlodipine/périndopril, et que la pression centrale pulsée de ce groupe est aussi inférieure de 3,0 mm Hg. La supériorité des résultats obtenus avec CAFE (et ASCOT) est attribuée à une réduction plus importante de la pression aortique systolique. L’investigateur principal, Dr Bryan Williams (Université de Leicester, Royaume-Uni) a expliqué : « L’étude CAFE démontre que les traitements réduisant la pression artérielle ont des effets significativement différents sur la pression artérielle centrale, bien qu’ayant un impact similaire sur la pression artérielle périphérique. Les conclusions de cette étude sont donc claires, majeures et potentiellement très importantes ». Le dispositif SphygmoCor s’intègre facilement dans la pratique clinique, comme le commente le Dr Williams : « Les cliniciens s’intéressant aux pressions centrales pulsées, particulièrement chez les patients présentant un risque élevé ou chez les personnes plus âgées, pour lesquelles les artères sont plus rigides, devront être à même d’utiliser ce système de manière efficace 5».

"La sous-étude Strong Heart inclut le système SphygmoCor® pour évaluer à la fois la pression artérielle centrale et brachiale, et a suivi une population de 2 409 patients sur une période moyenne de 4 ans. Cette étude conclut que la pression systolique aortique centrale déterminée de manière non invasive représente une valeur prédictive indépendante pour les incidents cardiovasculaires, alors que ces événements ne sont pas corrélés à la pression systolique brachiale. La pression centrale aortique a donc une meilleure valeur prédictive pour les incidents cardiovasculaires, du fait vraisemblablement de sa traduction plus précise de la charge artérielle sur ventricule gauche."

http://www.theheart.org/article/598201.do (s'inscrire sur le site, c'est gratuit)

http://www.generation-nt.com/commenter/le-moniteur-non-invasif-de-la-pression-arterielle-avec-fonction-d-index-d-augmentation-de-omron-r-entraine-la-revision-des-recommandations-de-traitement-pour-l-hypertension-newswire-48412.html

http://www.hypertension.qc.ca/content.asp?node=182〈=fr


Je me demande donc si Merck et Nicox n'explorent pas cette piste de la pression artérielle centrale + rigidité artérielle, ce qui expliquerait les propos de MG parlant de concept nouveau dans la manière de traiter l'HTA.

Il existe logiquement des liens entre NO et index d'augmentation aortique. Je suis tombée sur qq études, par ex:
http://cat.inist.fr/?aModele=afficheN&cpsidt=13755416
ou
http://hyper.ahajournals.org/cgi/content/abstract/01.HYP.0000092882.65699.19v1



Par ailleurs, je suis également tombée un peu par hasard sur le Nebivolol, qui est apparemment un nouveau betabloquant mais avec des propriétés vasodilatatrices obtenues par augmentation de la production de NO endogène. Ce Nebivolol présente justement l'avantage par rapport aux bétabloquants plus anciens (et décriés après l'étude CAFE) d'entraîner lui, une baisse de la pression artérielle centrale.


Dernière édition par sffcc9296 (Sylvie) le Mar 29 Déc - 23:36, édité 2 fois
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Carlos Alonso (carlos-al)



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MessageSujet: Re: Quelques idées sur les études Merck/Nicox   Mar 29 Déc - 9:12

bonjour Sylvie

merci

cdt
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JeanCox



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MessageSujet: Re: Quelques idées sur les études Merck/Nicox   Mar 29 Déc - 9:18

sffcc9296 (Sylvie) a écrit:
En regardant le détail des dernières phase I de Merck (MK5478 et MK8266), j'ai vu qu'un paramètre important semblait être l'index d'augmentation aortique.

J'ai fait qq recherches. Cet index est directement lié à la rigidité artérielle et à la pression artérielle centrale.

La notion de pression artérielle centrale est sous les feux de la rampe depuis l'étude CAFE qui a montré que la pression artérielle centrale est supérieure à la pression brachiale mesurée au brassard et serait un meilleur facteur prédictif des complications cardiovasculaires. Elle a également montré que des antihypertenseurs différents peuvent conduire à une réduction similaire de la pression brachiale mais avoir des effets différents sur la pression centrale (et donc sur les incidents CV).




Je me demande donc si Merck et Nicox n'explorent pas cette piste de la pression artérielle centrale, ce qui expliquerait les propos de MG parlant de concept nouveau dans la manière de traiter l'HTA.

.

Très très bonne réflexion Sylvie !

Cette approche ouvre en effet de nouvelles perspectives et donne du relief à la déclaration de MG ("concept nouveau").

Merci pour cet éclairage, Sylvie
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D@n (Daniel Beldio)



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MessageSujet: Re: Quelques idées sur les études Merck/Nicox   Mar 29 Déc - 11:21

Bonjour à tous

et chapeau à Sylvie d'être sur le pont même entre les fêtes !
Merci pour tes recherches et trouvailles !
Bonne fin d'année
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buzzerpo



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MessageSujet: Re: Quelques idées sur les études Merck/Nicox   Mar 29 Déc - 11:49

cela semble intéressant, merci Sylvie je pense que tu as soulevé un beau lièvre là
bonnes fêtes
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alanol



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MessageSujet: Re: Quelques idées sur les études Merck/Nicox   Mar 29 Déc - 12:04

Joli travail Sylvie, merci !

Bonnes fêtes à tous et toutes !
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MessageSujet: Re: Quelques idées sur les études Merck/Nicox   Mar 29 Déc - 13:33

Excellentes recherches, merci pour ce travail de prospection !
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La Chèvre



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MessageSujet: Re: Quelques idées sur les études Merck/Nicox   Mar 29 Déc - 13:57

on attend tjrs ton defi simis...mais bon passe de bonnes fetes!

je t'accorde jusqu'a fin janvier...moi je pars deux semaines en janvier sur l'ile de la Réunion afin de me remettre de l'AK!
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Invité
Invité



MessageSujet: Re: Quelques idées sur les études Merck/Nicox   Mar 29 Déc - 14:33

La Chèvre a écrit:
on attend tjrs ton defi simis...mais bon passe de bonnes fetes!

je t'accorde jusqu'a fin janvier...moi je pars deux semaines en janvier sur l'ile de la Réunion afin de me remettre de l'AK!

salut mon grand profite bien de tes vacances ... ton défi me fait ch.... ça me prend trop de temps, on pourrait pas faire un style jours/prison à la place ? :-)))
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Booba



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MessageSujet: Re: Quelques idées sur les études Merck/Nicox   Mar 29 Déc - 19:01

A partir d'un lien indiqué par Sylvie on trouve l'étude suivante :

http://hyper.ahajournals.org/cgi/content/full/44/2/112


Nitric Oxide and the Regulation of Large Artery Stiffness


Conclusion :
.....
Recent evidence linking NO to the functional regulation of stiffness in these large arteries provides a novel therapeutic target for drugs that will slow or reverse the effects of premature vascular aging seen in many cardiovascular disease states. Before such potential can be fully realized, the focus must be shifted away from assessing endothelial function inthe peripheral arteries and more toward a better understanding of the effects of NO and other important endothelium-derivedvascular mediators on large arterial structure and functionand their effects on ventricular–vascular coupling inhealth and disease.

Non seulement le No diminue la TA, mais ralentirai aussi le vieillissement des artères (quant au "reverse", on peut toujours en rêver) !

Espérons que Sylvie a raison ...
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sffcc9296 (Sylvie)



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MessageSujet: Re: Quelques idées sur les études Merck/Nicox   Mer 30 Déc - 12:36

Les antihypertenseurs vus sous cet angle et les statines sont ama très très liés.

Si Nicox attend la fin du S1 2010 avant de poursuivre le 6560, c'est peut-être pas uniquement pour des raisons financières liées à la signature (ou non) d'un partenariat pour le napro.
Les résultats de Merck qui seront connus d'ici là devraient apporter ama un éclairage important sur le futur potentiel du 6560. S'ils sont positifs, gageons que Merck voudra mettre la main sur cette molécule et qu'il ne sera peut-être pas utile d'attendre la proof of concept.
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Olivier Guyonnet(nicoxyd)
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MessageSujet: Re: Quelques idées sur les études Merck/Nicox   Mer 30 Déc - 12:37

Merci beaucoup pour cet éclairage, Sylvie !

Ceci pourrait expliquer que merck prenne son temps avant de partir en phase III: s'il s'agit vraiment d'une approche novatrice, il ne doit pas se louper, afin de rester leader sur ce segment thérapeuthique...
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MessageSujet: Re: Quelques idées sur les études Merck/Nicox   Mer 30 Déc - 13:08

Merci, très intéressant !
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fossea 13



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MessageSujet: Re: Quelques idées sur les études Merck/Nicox   Mer 30 Déc - 13:40

et je dirais même +,trés trés intéressant:-)))) merci Smile

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cocox



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MessageSujet: Re: Quelques idées sur les études Merck/Nicox   Mer 30 Déc - 13:55

merci Sylvie, très intéressant
cela peut éclairer le fait que les propos de MG soient sous surveillance des juristes de Merck
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MessageSujet: Re: Quelques idées sur les études Merck/Nicox   Mer 30 Déc - 14:15

merci sylvie pour tes recherches fructueuses !
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Djerbi



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MessageSujet: Re: Quelques idées sur les études Merck/Nicox   Mer 30 Déc - 15:19

beau travail.


on attend tjrs la confirmation que ce sont des molécules nicox
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D@n (Daniel Beldio)



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MessageSujet: Re: Quelques idées sur les études Merck/Nicox   Mer 30 Déc - 16:19

Djerbi a écrit:
beau travail.
on attend tjrs la confirmation que ce sont des molécules nicox
Arghhhhhh !... Tu casses la baraque, Djerbi !
Bonnes Fêtes
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pumpo



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MessageSujet: Re: Quelques idées sur les études Merck/Nicox   Mer 30 Déc - 23:03

merci sylvie, je vois qu'il y a des pros par ici.
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lazha59



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Date d'inscription : 08/07/2008

MessageSujet: Re: Quelques idées sur les études Merck/Nicox   Jeu 31 Déc - 12:51

post récupérer sur bourso

votrte avis


dans le traitement de l'hypertension possible

---> UNE OPÉRATION TRÈS SIMPLE POURRAIT METTRE FIN A L'HYPERTENSION rendant ainsi caduc tout traitement médicamenteux.



Une intervention pourrait guérir l'hypertension artérielle

31/12/2009

Des chercheurs ont développé une nouvelle opération qui pourrait guérir
l'hypertension artérielle, donnant ainsi un espoir à des dizaines de
milliers de patients, rapporte dimanche The Sunday Telegraph.

Selon le Dr Mel Lobo, spécialiste à la clinique de l'hypertension Barts
(Londres), il s'agit d'un des plus importants développements depuis les
premiers médicaments contre l'hypertension apparus il y a 50 ans. La
technique consiste à insérer un fil dans des vaisseaux sanguins près
des reins, ce qui perturbe les signaux envoyés du cerveau vers les
reins, ordonnant de garder une tension artérielle élevée. Les premiers
tests ont été réalisés en Angleterre sur un diabétique de 68 ans qui a
déjà eu une thrombose et un arrêt cardiaque. Sa pression artérielle a
baissé deux semaines après le traitement. Il a pu quitter l'hôpital le
jour suivant l'opération. Selon le chirurgien qui l'a opéré, le
professeur Rothman, un patient pourra à l'avenir être hospitalisé en
matinée et rentrer chez lui en soirée. Il estime que ce traitement peut
réduire la tension artérielle dans une proportion telle que la
mortalité des accidents vasculaires cérébraux serait réduite de 50%.
(DES)








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pumpo



Nombre de messages : 692
Age : 42
Date d'inscription : 24/02/2008

MessageSujet: Re: Quelques idées sur les études Merck/Nicox   Jeu 31 Déc - 23:40

si c'est vrai c'est excellent pour mon espérance de vie.
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Voir le profil de l'utilisateur
sidelcr



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Date d'inscription : 01/09/2008

MessageSujet: Re: Quelques idées sur les études Merck/Nicox   Ven 1 Jan - 0:02

Merci Sylvie , excitante ton idée !

Lazha ; valable seulement pour l' hyper d'origine renale ?

Meilleurs voeux à tous .
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sffcc9296 (Sylvie)



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Date d'inscription : 20/09/2007

MessageSujet: Re: Quelques idées sur les études Merck/Nicox   Mar 26 Jan - 22:57

Je continue la file avec quelques nouvelles idées que je vous soumets pour commentaires.

On a appris que les 2 phases I de Merck concernent :

- le MK 5478 qui est un composé Nicox
- le MK 8266 qui n'est pas uncomposé Nicox et qu'on soupçonne être un concurrent possible du 5478.

Je pense que la probabilité est forte pour que ce composé 8266 soit un « inhibiteur direct de la rénine », dernière classe d'antihypertenseur à avoir été développée.

Cette classe d'antihypertenseur agit sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (RAA) tout comme les 2 autres classes que sont les inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou IEC (enalapril, ramipril...) et les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II ou IRA (ou RAS blocker en anglais) (candesartan, losartan,...).

Seule une pharma, Novartis, commercialise pour l'instant un produit de cette classe, l'aliskiren, commercialisé sous le nom de Rasilez. C'est tout nouveau (AMM aux us en 2007 et commercialisation en France depuis septembre 2009 seulement).

Cette nouvelle classe a mis beaucoup de temps à voir le jour. Novartis a mis 20 ans entre les premiers essais cliniques et la commercialisation! Ils ont commencé des essais, puis abandonné. Les études ont été reprises par d'autres, le produit a été amélioré, …, pour être finalement récupéré par Novartis qui a enfin réussi à le commercialiser. Bref, un parcours qui n'a rien à envier à certaines molécules de Nicox...

Merck a signé en 2003 un contrat avec Actelion pour l'étude de molécules de cette classe. La encore, ça n'a pas été facile. Une première molécule a été amenée en phase II puis abandonnée (fin 2008). Une autre a été testée en phase I et également abandonnée (mi 2009). Mais le projet Actelion/Merck n'est pas mort, et il est tout à fait possible que le MK 8266 soit un inhibiteur direct de la rénine développé conjointement par Merck et Actelion.


Si c'est le cas (et je pense que la probabilité est élevée), je trouve cette perspective assez rassurante pour deux raisons :

1 Le 5478 étant le dérivé d'un inhibiteur des récepteurs de l'angiotensine II (logiquement losartan ou candesartan), le 8266 apparaitrait comme complémentaire de la molécule de Nicox plutôt que comme un concurrent et il ne serait pas impossible que Merck continue à la fois avec Nicox et Actélion. L'aliskiren, par exemple, peut-être prescrit seul, mais également en bithérapie avec un autre antihypertenseur comme par exemple le losartan. Cela permet d'agir à deux niveaux: en inhibant la rénine avec l’aliskiren d'une part et en bloquant le récepteur de l’angiotensine II avec le losartan d'autre part. (même principe que l'association IEC+IRA)
http://www.frhta.org/article.php3?id_article=93


2. Même s'il est le dernier antihypertenseur à avoir été commercialisé, je n'ai pas l'impression que l'aliskiren soit un médicament révolutionnaire. J'ai lu quelques avis de cardiologues pas franchement convaincus.
La Haute Autorité de la Santé lui a d'ailleurs attribué un ASMR V : « L’aliskiren n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans le cadre du traitement médicamenteuxde l’HTA essentielle. Il représente un moyen thérapeutique supplémentaire utile. »Ce médicament étant très récent, son intérêt et son potentiel ne sont pas encore connus de façon précise (études en cours).
www.has-sante.fr/portail/jcms/c_642566/rasilez-ct-5216
Par ailleurs, sur clinicaltrials (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01025791?term=8266&rank=1), on peut voir que la réduction de l'index d'augmentation aortique fait partie des Primary Outcome Measures de la phase I. Quand je lis http://www.theheart.org/article/857587.do, j'ai pas l'impression que l'action sur la pression artérielle centrale de l'aliskiren sera de façon évidente meilleure que celle du losartan. A voir...



En conclusion, j'aurais tendance à penser que l'enjeu principal pour la molécule de Nicox (MK5478), c'est surtout d'être meilleure que le candesartan, notamment du point de vue diminution de l'index de pression aortique. Et que son avenir pourrait en fait être assez indépendant de celui du MK 8266.

Merci d'avance pour vos avis et commentaires.
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sffcc9296 (Sylvie)



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MessageSujet: Re: Quelques idées sur les études Merck/Nicox   Mer 27 Jan - 0:49

En fait, je ne sais plus si la probabilité pour que le 8266 soit un inhibiteur de la rénine est si élevée que ça.

Il est possible que ce soit un composé en lien avec une nouvelle protéine, la rénalase. Comme le système rénine-angiotensine, la rénalase a un rôle important dans le contrôle de la TA. Ce serait alors une toute nouvelle classe d'antihypertenseur. Mais, ça a l'air tellement nouveau que je me demande s'il est possible que Merck soit déjà en phase I sur un tel produit.

http://www.bioportfolio.com/leaddiscovery/PubMed-030508.html

Un brevet Merck:
http://www.freshpatents.com/Methods-of-regulating-renalase--monoamime-oxidase-c--dt20071025ptan20070248585.php


Néanmoins, la conclusion de mon message précédent peut rester valide. S'il s'agit d'une nouvelle classe complétement différente des IEC/IRA, il peut être pertinent de développer les 2 approches en parallèle : NO-IRA d'un coté et rénalase de l'autre.
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Daniel S.



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MessageSujet: Re: Quelques idées sur les études Merck/Nicox   Mer 27 Jan - 0:58

Bsr Sylvie,

Merci pour vos réflexions prospectives "pointues"...si toutefois il s'avère que MK5478=NOsartan et MK8266=IR.
Permettez-moi de corriger votre classification.
Les IRA englobent deux classes d'antihypertenseurs: les IEC et les ARAII ou Sartans. Ils ne sont donc qu'exceptionnellement associés.
Le rasilez (aliskiren) agit en inhibant l'enzyme rénine et donc le système RA; comme les IEC et les ARAII. Il s'en différencie en abaissant l'activité rénine plasmatique, dont on ne connait pas le retentissement.
Beaucoup de "tapage" Novartien autour de cette molécule à l'histoire chaotique voire romanesque. Actuellement, en pratique peu d'enthousiasme des prescripteurs. Aucune recommandation, à ce jour, de mes correspondants cardiologues...Efficacité comparable mais absence de preuve complémentaire dans l'insuffisance cardiaque ou de protection vasculaire chez le diabétique ou l'insuffisant rénal (due à sa jeunesse?).
Vos suppositions restent intérressantes mais incertaines.
A ce stade, Merck cherche la (les?) molécule la plus susceptible d'apporter une avancée dans le traitement de l'hypertension déja fortement encombré (une centaine de spécialités...). La diminution de la pression aortique centrale sera sans doute un facteur déterminant.
Pourquoi pas, en effet, une action fondamentale de l'oxyde nitrique?
Nous sommes en attente de "preuves ajoutées" du concept...

Que votre nuit soit pleine de lumière.

D.
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MessageSujet: Re: Quelques idées sur les études Merck/Nicox   

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