sur clinicaltrial on a peut-être la mol des NO-Antihypertenseurs

Invité

à vérifier par les pros, merci !

http://www.clinicaltrial.gov/ct2/show/NCT00871871?term=nitric&lup_s=03%2F30%2F2009&rank=10

Nombre de messages : 1836 Localisation : 75 Date d'inscription : 20/09/2007

ama non :
"This study will measure and compare changes in insulin production and
sensitivity using the hyperglycemic clamp technique in obese patients
with impaired glucose tolerance and hypertension treated with placebo,
isosorbide mononitrate (ISMN) or hydrochlorothiazide (HCTZ)."

On connait le nom des molécules Merck susceptibles de partir en phase II : MK-1597, MK-3614 et MK-8984.

Nombre de messages : 515 Date d'inscription : 15/05/2008

salut simis
me suis aperçu cet apres midi que je participais à une phase 3 merck....sur l' ostéoporose molécule mk 0822 si je me souviens bien et ça m'a fait penser à cette phase 2 qu'on attend également

Nombre de messages : 1765 Date d'inscription : 13/03/2007

Isosorbide.
Il s'agit d'un NO à forte dose pour traiter l'insuffisance cardiaque ou l'Angor.
Merck semble l'utiliser comme le NCX 4016 a été utilisé : amélioration de la résistance à l'insuline ou amélioration de l'utilisation du glucose chez le patient en surpoids ou obèse (BMI>30).

Nombre de messages : 241 Age : 53 Date d'inscription : 16/04/2007

Un des 3 leads ne serait-il pas un NO-enalapril???

Invité

Additional relevant MeSH terms:
Nitric Oxide Donors
Isosorbide
Vasodilator Agents
Molecular Mechanisms of Pharmacological Action
Isosorbide-5-mononitrate
Diuretics, Osmotic
Diuretics
Physiological Effects of Drugs
Sodium Chloride Symporter Inhibitors
Vascular Diseases

Nombre de messages : 241 Age : 53 Date d'inscription : 16/04/2007

En cherchant tout autre chose sur Pharmaprojects, je suis tombé sur un développement en phase I où le licencor est Nicox, le licencié est Merck et le produit en question le NO-enalapril.
Je ne crois pas que l'on avait eu accès auparavant à la composition des produits Nicox/Merck dans l'HTA....

Tu as le lien Naztaz ?

J'ai trouvé ça en cherchant

(51)7 A61K 31/401, C07D 207/16, A61P 9/12
(11) WO 2004/110432 (13) A1
(21) PCT/EP2004/051089
(22) 11 Jun/juin 2004 (11.06.2004)
(25) en (26) en
(30) 03101796.5 19 Jun/juin 2003
(19.06.2003)
EP
(43) 23 Dec/déc 2004 (23.12.2004)
(54) • ENALAPRIL-NITROXYDERIVATIVES
DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS
AS ACE INHIBITORS FOR
THE TREATMENT OF CARDIOVASCULAR
DISEASES
• DERIVES D'ENALAPRIL-NITROXY
EST COMPOSE ASSOCIES UTILISE
COMME INHIBITEUR ACE POUR LE
TRAITEMENT DE MALADIE CARDIO-
VASCULAIRES
(71) NICOX S.A. [FR/FR]; 2455 Route des Dolines,
Espace Gaia II - Batiment I, F-06906
Sophia Antipolis (FR).
(for all designated States except / pour tous
les États désignés sauf US)
(72, 75) ALMIRANTE, Nicoletta [IT/IT];
Via Caracciolo 26, I-20155 Milano (IT).
ONGINI, Ennio [IT/IT]; Via Fratelli Cervi,
Residenza Sorgente, I -20090 Segrate (IT).
DEL SOLDATO, Piero [IT/IT]; Via E. Toti,
22, I-20052 Monza (IT).
(74) BARCHIELLI, Giovanna; Nicox Research
Institute Srl, Via L. Ariosto 21, I-20091
Bresso (IT).
(81) AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR
BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE
DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH
GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR
KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG
MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM
PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL
SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC
VN YU ZA ZM ZW.
(84) AP (BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL
SZ TZ UG ZM ZW); EA (AM AZ BY KG KZ
MD RU TJ TM); EP (AT BE BG CH CY CZ
DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU
MC NL PL PT RO SE SI SK TR); OA (BF BJ
CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE
SN TD TG).

Source: http://www.wipo.int/edocs/pctdocs/en/2004/pct_2004_52-section1.pdf sur la page 67 au milieu.

Invité

Le NO-enalapril c'était le proof of concept lors du partenariat Merck/Nicox, testé uniquement chez les rats il me semble, c'est du vieux de chez vieux.

Nombre de messages : 241 Age : 53 Date d'inscription : 16/04/2007

Nutriox, voici les infos Pharmaprojects (désolé, livrées en vrac sans mise en page) sur ce produit Nicox/Merck à base de NO-enalapril.

David, ce produit est bien actuellement en phase I clinique chez l'homme (volontaires sains)

Accession No:41871

Main Details

Drug NameWorld StatusPharma Status

antihypertensives, NicOxPhase I Clinical TrialActive

antihypertensives, Merck & Co

nitric oxide-donating antihypertensive (1), Merck/NicOx

NO-enalapril

Latest Change

Updated OnByLatest Change

3 Mar 2009CGPhase I trial details reported

Company Status Data

OriginatorCountryDevelopment Stage

NicOxFrancePhase I Clinical Trial

Licensee

Merck & CoUSAPhase I Clinical Trial

Activity Data

Therapy DescriptionCodeTherapy Status

Antihypertensive, otherC2B9Phase I Clinical Trial

Pharmacology DescriptionCode

Nitric oxide agonistNO+

Therapy CodePharmacology Code

C2B9NO+

Route of AdministrationRoute of Administration Code

Alimentary, poA-PO

Alimentary, generalA-UN

IndicationIndication Status

Hypertension, generalPhase I Clinical Trial

Major Events

Event DateAct/EstEventDetails

16 Jul 2007ActChange in StatusPhase I Clinical Trial

14 Nov 2006EstCompounds Identifiedantihypertensives, NicOx

22 Mar 2006ActNew Product in Pharmaprojects

Ratings

NoveltyMarket SizeSpeedTotal

Leading Compound (6)Over US$ 10000 million (5)Faster than Average (4)15

Detailed Information

NicOx and Merck & Co are developing a nitric oxide (NO)-donating derivative of an antihypertensive agent as part of their antihypertensive programme (Direct communication, NicOx, 17 Jul 2007; Company Web Page, NicOx, 15 Jan 2009). There are 3 current lead candidates (including antihypertensives, NicOx-2 (qv)), of which 1 will be selected for development (Press release, NicOx, 13 May 2009). NicOx and Merck & Co were investigating NCX-899, an NO derivative of enalapril (qv), as a prototype compound for demonstrating the increased activity of NO-donating antihypertensive agents (Press release, NicOx, 14 Nov 2006).

Marketing

NicOx has the option to co-promote (on a fee-for-detail basis) products to specialist physicians, such as cardiologists, in the US and certain major European countries. The agreement covers NO-donating derivatives of several major classes of antihypertensive agents for the treatment of high blood pressure, complications of hypertension, and other cardiovascular and related disorders. Merck has the exclusive right to develop and commercialize antihypertensives that use NicOx's NO-donating technology for the treatment of systemic hypertension. NicOx will identify lead candidates for development and Merck will fund and manage all further preclinical and clinical development activities following selection of lead compounds (Press release, NicOx & Merck, 21 Mar 2006).

Clinical

Phase I

Merck & Co is conducting a single-ascending-dose Phase Ib trial in patients with mild-to-moderate hypertension, to assess the safety, efficacy, tolerability and pharmacokinetics of the most advanced lead candidate (Press releases, NicOx, 13 May 2008 & 26 Feb 2009; Company Web Page, NicOx, 11 Feb 2009). Merck & Co have completed US Phase I dose-escalation trials in healthy volunteers with 2 lead candidates. The primary objective of the trials were to assess the safety, tolerability and pharmacokinetics of single po doses, in order to select the dose and dosing regimen for further clinical studies (Press releases, NicOx, 16 Jul 2007 & 13 May 2008). Further single- and multiple-escalating dose Phase I trials in healthy volunteers and patients with hypertension are planned with the lead candidates. Following completion of these trials, a single lead candidate will be selected for Phase II trials (Press release, NicOx, 13 May 2008).

Preclinical

In aged spontaneously hypertensive rats, NCX-899 1x/day po for 7 days resulted in significantly better reduction in systolic blood pressure cf equimolar doses of enalapril when measured on day 7, 2-6hr post dosing. The blood pressure lowering activity of NCX-899 was sustained over the full 7-day administration schedule showing that the nitric oxide-donation of NCX-899 did not induce tolerance. NCX-899 and enalapril caused a similar degree of ACE inhibition. However, NCX-899 was associated with a statistically-significant increase of basal plasma nitrate/nitrate levels compared to enalapril, suggesting that the sustained and improved activity of NCX-899 is due to nitric oxide (Press release, NicOx, 14 Nov 2006).

Jolie trouvaille , Naztaz.
Du coup on connait une des 3 molécules de l'accord Merck sur l' HTA.
Philippe.Vaillant, peux-tu nous dire ce que tu pense du No-enalapril ?

Nombre de messages : 241 Age : 53 Date d'inscription : 16/04/2007

Pour préciser un peu les choses, le marché mondial de l’HTA est d’environ 35 milliards €, si l’on considère les ventes des inhibiteurs de l’angiotensine II, les IEC, les diurétiques, les béta-bloquants et les inhibiteurs calciques.

Sur cet univers, Merck&Co (2.7 Mds €) est deuxième sur ce marché derrière Novartis (5.7 Mds €) et devant Pfizer (2 Mds €). Que du beau linge !!!

Si on regarde les 2 principales molécules commercialisées par Merck&Co sur ce marché, on retrouve l’enalapril (Renitec) et le Losartan (Cozaar).

Sur Pharmaprojects, j’ai retrouvé hier un NO-enalapril comme étant un des 3 leads développés par Nicox et Merck.

Nutriox, sans être devin, je dirai que logiquement un des 2 autres leads est... un NO-losartan.

Pour le 3^ème lead, je dirai pourquoi pas un NO-losartan-hydrochlorothiazide puisque ce sartan est aussi commercialisé en association avec l’hydrochlorothiazide - sous le nom d’Hyzaar ou Fortzaar en France…

Suppositions...en attendant que Merck nous en dise plus... !

Invité

beau boulot Naztaz ... clap clap clap !

Nombre de messages : 1765 Date d'inscription : 13/03/2007

Très intéressant.
Ce qui m'interpelle est le 3e produit : pourquoi prendre une association plutôt que d'explorer l'intérêt du NO sur chaque molécule.
Un NO-thiazidique m'apparait plus intéressant et plus facile pour évaluer les effets thérapeutiques que l'association du NO à une association de 2 molécules. le développement apparait moins contestable et plus simple à évaluer.

Nombre de messages : 241 Age : 53 Date d'inscription : 16/04/2007

Bonjour Philippe,
Pour le 3ème lead, ce n'est qu'une pure supposition.
Je pensais que les thiazides étaient toujours utilisés en association dans l'HTA, soit avec une AAII, un IEC ou un béta-bloquants.
Si ce n'est pas le cas, et comme il s'agit de "vieilles" molécules qui sont génériquées et pour lesquelles il n'y a donc plus de protection, ça peut donc éventuellement être une hypothèse sérieuse.

Nombre de messages : 1765 Date d'inscription : 13/03/2007

Je n'evisageais pas le marketing mais la facilité de développement et la prise de risque minimal pour l'échec de développement.
Il m'apparait difficilement envisageable de faire une NO molécule en association sans faire au moins une phase I voire une phase II pour évaluer son risque et son intérêt sur chaque composé.
L'intérêt commecial serait effectivement en cas de validation de son intérêt thérapeutique de choisir une phase III de ce NO-thiazidique ou de repartir sur une phase I et II d'une NO-association.